Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-11-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-674277)
8 500 animaux non-humains vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, 3 000 souris et 5 500 rats. Ils reçoivent chaque jour une substance par gavage pendant des périodes allant jusqu’à quatre-vingt-dix jours, avec prélèvements de sang et d’urine, puis sont tués pour analyse des organes. Le projet évalue la toxicité de composés dans le cadre d’études réglementaires. Le porteur indique que les essais in vitro et in silico ne renseignent ni sur les effets à long terme ni sur la gravité, et présente le rat et la souris comme les espèces les plus appropriées.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet comprend une série d’études permettant d’évaluer la toxicité, et de fournir des informations sur les dangers pour la santé qui peuvent résulter d’une exposition à une substance d’essai par voie orale pendant une période courte ou moyenne. En effet l’exposition à un composé est souvent multiple (doses répétées) et peut produire des effets immédiats ou plus tardifs (par accumulation de la substance d’essai ou par sa biotransformation par exemple). Le projet est utilisé pour fournir des informations sur le potentiel toxique d’un produit lors de son développement. Ces études d’une durée inférieure ou égale à 90 jours permettent de définir les doses qui pourront être utilisées dans des études chroniques sans induire d’effets sévères.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices et objectifs de ces études sont de déterminer et d’évaluer le potentiel toxique d’un composé pour chercher des effets ou constater l’absence d’effets toxiques, déterminer la concentration sans effet nocif observé, identifier des organes cibles et évaluer les changements biologiques provoqués par l’administration du produit, évaluer la concentration plasmatique du produit et de ses métabolites, et de certains biomarqueurs (tyrosine par exemple), évaluer le profil de bioaccumulation du produit dans certains organes, apporter des informations sur la sélection des doses pour les études ultérieures. Il permet également d’obtenir des informations importantes sur le mode d’action de la molécule. Les études les plus précoces permettent de mettre en évidence le profil toxicologique du produit et de pouvoir arrêter le développement de molécules qui pourraient présenter des alertes importantes et ainsi éviter des études plus longues avec plus d’animaux. Les études de 90 jours sont des études réglementaires demandées par les autorités.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un seul prélèvement d’urine en cage à diurèse pendant un maximum de 16h par étude. Un Gavage journalier tout au long de l’étude à l’aide de sondes souples adaptées à la taille et à l’âge des animaux. Des pPrélèvements sanguins d’un volume réduit sur la première journée (en général 4) et un volume plus important en une seule fois sur la dernière journée. Les volumes des prélèvements sanguins ne dépasseront pas les limites calculées en fonction du volume de sang circulant en laissant respectivement 1, 2 ou 3 semaines de récupération en cas de prélèvements multiples ou 15% en cas de prélèvement unique ) soit un maximum de 1.2ml par semaine pour un rat de 250g ou 100µl pour une souris de 25g.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets toxiques attendus sur les animaux sont modérés car des études préliminaires de tolérabilité et de choix de doses ont déjà été réalisées. Certains signes de toxicité peuvent néanmoins apparaitre en cours d’études. Afin de les mettre en évidence, les animaux sont observés quotidiennement y compris le week-end et au moins une fois par semaine ils font l’objet d’une observation clinique détaillée, leur poids, consommation alimentaire sont mesurés. Deux types de points limites ont été définis et sont détaillés dans les procédures internes : les signes cliniques nécessitant la surveillance rapprochée des animaux et les signes cliniques sévères ou critères majeurs nécessitant une action immédiate et justifiant à eux seuls l’euthanasie de l’animal (critères d’arrêt). La présence d’un seul de ces critères d’arrêt nécessite de prévenir immédiatement le directeur d’étude et doit conduire à l’euthanasie de l’animal. En cours d’étude, plusieurs échantillons de sang peuvent être prélevés au cours d’une période de 24h pour l’analyse des concentrations de la substance à tester. Les prélèvements peuvent être faits via la veine caudale ou la veine saphène. Ces derniers peuvent induire de petits hématomes, qui disparaissent rapidement. Lors des prises d’urine les animaux sont isolés une nuit. Pour certains prélèvements les rats peuvent être soumis à un jeune de 16h maximum.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort en fin d’étude pour évaluer l’effet de la molécule sur les organes en particulier grâce aux analyses histologiques. Les animaux excédentaires exclus de l’étude après randomisation peuvent être gardés en vie et être replacés ou seront intégrés dans le processus de formation du personnel aux gestes techniques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
De nombreux essais in silico et in vitro sont utilisés pour identifier/confirmer des mécanismes d’action préalablement au recours aux études animales. Mais ils ne peuvent prendre en compte l’intégralité des mécanismes conduisant ou pas à l’apparition d’effets toxiques et ils ne peuvent pas donner d’informations concernant les effets à long terme ni la gravité des effets qui suit l’exposition au produit. De même, pour comprendre le mode d’action d’une toxicité spécifique, un enchaînement d’évènements biologiques au niveau moléculaire et tissulaire doit être identifié et caractérisé.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études se font dans le respect des 3Rs avec un nombre restreint d’animaux. L’utilisation du microsampling permet de mesurer sur un nombre restreint d’animaux des taux de biomarqueurs et la concentration plasmatique en matière active. Le nombre d’animaux est justifié par les recommandations des guidelines internationales, ils doivent permettre une analyse statistique suffisante. Les tests statistiques utilisés ont été définis par un statisticien interne ou par un consultant externe spécialisé en analyse statistique et correspondent aux tests classiquement utilisés et acceptés en toxicologie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ces études, les animaux sont hébergés en groupe (ou individuellement, temporairement ou si nécessaire dans le cas des études inférieure à 90 jours) avec un enrichissement du milieu adapté à leur âge et leur espèce. Les animaux sont alimentés par une nourriture contrôlée et adaptée, les certificats concernant cette nourriture sont archivés par le laboratoire. Les animaux sont observés quotidiennement y compris les week-ends. Ils sont pesés à intervalle régulier pour vérifier leur croissance ou leur bien-être. La consommation de nourriture est également mesurée à intervalle régulier. Toutes ces mesures sont réalisées par des techniciens confirmés qui suivent des périodes de reformation régulière. Des points limites ont été identifiés qui peuvent nécessiter la mise à mort précoce de l’animal qui sera demandée par le directeur d’étude. En cas de problème un vétérinaire est présent sur le site pour assurer un traitement. En cours d’étude si besoin des prélèvements sanguins seront réalisés en fonction des recommandations du NC3R National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research). A la fin de chaque étude, un résumé est réalisé et une évaluation du bien-être animal est réalisée par la structure du bien-être animal et le comité d’éthique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études sur les animaux décrites précédemment ont été validées chez le rongeur (mâle et femelle) et font l’objet de lignes directrices internationales. Il y a par conséquent, suffisamment de données pour indiquer que le rat et la souris sont les espèces les plus appropriées pour étudier les aspects abordés dans le projet actuel. Les données générées chez ces espèces peuvent être extrapolées à l’homme. Toutes les études décrites dans ce projet utilisent en général de jeunes adultes conformément aux recommandations pour les études de toxicité réglementaire. Pour les études non réglementaires des animaux jeunes ou adultes de 6 à 13 semaines sont utilisés.