Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-12-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-352759)
1 800 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance allant de modéré à sévère. Elles reçoivent huit injections d’oxaliplatine, une chimiothérapie, sur huit semaines pour développer une douleur neuropathique chronique, évaluée par les tests de von Frey et de la plaque froide. Le porteur indique qu’aucun médicament ne permet de soulager cette douleur et que les souris sont donc tuées à la fin plutôt que traitées. Il teste des molécules vasodilatatrices dont l’effet observé jusqu’ici reste limité aux phases précoces de la maladie.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les neuropathies périphériques chimiquement induites (NPCI) sont un effet secondaire de nombreux traitements de chimiothérapie. L’oxaliplatine, notamment employée pour traiter les cancers du côlon, engendre des douleurs neuropathiques chez près de 80% des patients. Il n’existe pas de traitement spécifique à ces douleurs, et faisant face à une qualité de vie réduite, les patients n’ont pas d’autre choix que de réduire ou d’arrêter le traitement anti-cancéreux. La chimiothérapie étant administrée par voie intraveineuse, nous émettons l’hypothèse d’une implication des vaisseaux sanguins dans ce processus pathologique. Pour étudier l’impact de la pathologie sur la composante vasculaire, nous avons développé un modèle murin de NPCI aigue. Il nous a permis d’identifier certains mécanismes vasculaires pouvant être impliqués dans la mise en place de la pathologie. Cependant chez l’Homme il existe une forme chronique avec des symptômes plus lourds. Nous souhaitons donc approfondir nos connaissances de la pathologie en développant un modèle murin de NPCI chronique. Nous aurons ainsi une idée plus précise des mécanismes impliqués aux différents stades de la maladie. De plus, nous posons l’hypothèse qu’un flux sanguin modifié pourrait participer aux symptômes des NPCI, au moins dans les premiers stades de la pathologie. Développer un modèle murin chronique nous permettra d’évaluer cette piste thérapeutique à plus long terme. Pour ce faire, nous administrons par voie intraveineuse l’oxaliplatine 1 fois par semaine et différentes molécules vasodilatatrices tous les jours ou tous les deux jours par voie orale sur une période de 8 semaines. Les symptômes neuropathiques sont évalués grâce aux tests comportementaux de Von Frey et de la plaque froide. A la fin des procédures, des études post mortem seront conduites pour évaluer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués à partir des nerfs sciatiques des animaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les neuropathies périphériques chimiquement induites sont un problème de santé publique majeur. Pour l’oxaliplatine, traitement majoritairement utilisé pour traiter les cancers du côlon, 80% des patients développeront des symptômes neuropathiques à la suite des cycles de chimiothérapie. Ces patients ont une qualité de vie réduite avec des symptômes douloureux qui peuvent devenir insupportables et conduisent alors à la réduction ou à l’arrêt du traitement anticancéreux. Avec ce projet, nous souhaitons approfondir notre compréhension des mécanismes menant au développement de la pathologie. Nous avons déjà identifié des facteurs pouvant être impliqués dans les stades précoces de la pathologie ; nous étudions notamment l’impact du flux sanguin sur l’apparition des symptômes neuropathiques. Nos données suggèrent que l’administration de molécules vasodilatatrices permet d’atténuer les symptômes neuropathiques dans une phase précoce. Nous souhaitons alors développer un modèle de neuropathie périphérique chronique, afin de déterminer si cette piste thérapeutique peut être envisagée à long terme pour prévenir, soulager ou retarder les symptômes neuropathiques. De plus, l’étude du modèle chronique pourra mettre en évidence des mécanismes cellulaires et moléculaires différents de ceux menant aux symptômes précoces et ainsi mieux définir l’étiologie de cette neuropathie. Le développement d’un tel modèle complètera ainsi notre compréhension des mécanismes pathologiques à différents stades et degrés de sévérité et permettra d’affiner les stratégies thérapeutiques pouvant être proposées chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux recevront 8 injections intraveineuses d’oxaliplatine ou de glucose pour les animaux du groupe contrôle au cours de 8 semaines. Ils seront éveillés pendant la procédure d’injection, maintenus dans un dispositif de contention laissant libre accès à leur queue, endroit de l’administration. Ces animaux pourront recevoir, tous les jours ou tous les deux jours, par voie orale, des molécules vasodilatatrices dans le but de réduire les symptômes neuropathiques induits par l’oxaliplatine. Leurs symptômes seront régulièrement évalués, deux fois par semaines, lors de tests comportementaux établissant leur sensibilité aux stimuli tactiles et froids. Selon les besoins expérimentaux, les animaux pourront faire l’objet d’une anesthésie profonde et d’une analgésie préalable à la perfusion intracardiaque et l’exsanguination. Certains animaux recevront également une injection intraveineuse de fluorescéine 15 minutes avant la procédure de perfusion intracardiaque.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris recevant une dose cumulée de 80 mg/kg d’oxaliplatine sur 8 semaines, nous pouvons nous attendre à une petite perte de poids de nos animaux. Les souris traitées à l’oxaliplatine développeront une neuropathie périphérique avec des sensations d’inconfort au niveau des pattes lors des tests comportementaux. Nous étudions cette pathologie car il n’y aucun moyen de traiter les symptômes neuropathiques chez les patients. Les souris ne pourront donc pas être soulagées avec des médicaments qui se sont avérés inefficaces. Leur comportement et douleurs potentielles seront suivis quotidiennement et une euthanasie éthique sera effectuée si un des points limite venait à être franchi.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés à l’issue de chacune des procédures car nous prélevons les organes (cerveaux, nerfs sciatiques et peaux de pattes) à l’issue des procédures afin de conduire des études post mortem. De plus, nous ne pouvons pas laisser les animaux en vie en fin de procédure car l’administration d’oxaliplatine entraine une douleur neuropathique qui peut durer dans le temps chez certains animaux. Cette douleur ne pouvant être prise en charge par aucun médicament, nous euthanasions les animaux à la fin de la procédure pour leur éviter des souffrances inutiles.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet modélise une pathologie humaine, la neuropathie périphérique chimiquement induite à un stade chronique et l’effet d’une potentielle solution thérapeutique. Ce projet nécessite la mesure de différents paramètres comportementaux et physiologiques ; il n’est pas possible de s’affranchir de l’expérimentation animale.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé correspond au minimum nécessaire pour obtenir un résultat scientifique valide. Nous utiliserons des tests statistiques non paramétriques afin d’étudier les différences entre nos différents groupes.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en groupe dans un milieu enrichi en coton de nidification et avec un enrichissement de type dôme. Toutes les précautions sont prises afin d’assurer au mieux le bien-être de l’animal en réduisant au minimum leur stress lors des manipulations. Nous avons déterminé des critères d’arrêt précoce pour lesquels les animaux seront pris en charge et sortis des procédures. Pour ce faire, l’état général et le comportement des animaux seront suivis tout au long des procédures. Nous étudions une pathologie, la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine car aucun traitement actuel ne permet de soulager les douleurs. Il sera donc impossible de soulager pharmaceutiquement un animal présentant ces symptômes. Tout animal présentant des signes de stress ou de douleur sera exclu de la procédure. Les signes à surveiller sont notamment les suivants : • Absence de toilettage • Changements dans la posture et la démarche • Absence d’interactions avec les congénères • Perte de poids supérieure à 25% du poids de l’animal avant le début des expérimentations • Refus de se faire manipuler, agressivité • Réponses anormalement importantes aux tests comportementaux Les animaux seront surveillés et pesés 3 fois par semaine. Si une anomalie venait à être détectée, un suivi quotidien des animaux sera mis en place les jours suivants jusqu’à un retour à un état normal. Si les signes cités ci-dessus ne sont pas atténués dans les deux jours suivant l’exclusion de l’animal, ce dernier sera euthanasié par élongation cervicale. D’après la littérature et notre retour d’expérience, les souris se comportent normalement et il est rare de devoir exclure et euthanasier un animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos données préliminaires concernant le rôle du système vasculaire intra-nerveux dans le développement d’une neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine à un stade aigu ont été obtenues sur un modèle murin de cette pathologie. Ces premiers résultats suggèrent un lien entre la vasoconstriction et les premières étapes de la maladie puisque l’administration de molécules vasodilatatrices semble atténuer les symptômes neuropathiques. Nous souhaitons maintenant étudier la pathologie à plus long terme, pour comprendre les mécanismes impliqués et évaluer l’efficacité de cette piste thérapeutique à un stade chronique. Ces études seront à la fois comportementales mais également cellulaires et moléculaires en post-mortem. Il n’est donc pas possible d’étudier les interactions entre les systèmes vasculaires et nerveux en utilisant des cultures cellulaires. Cette étude doit être réalisée in vivo et requiert le recours à des animaux vivants. La neuropathie périphérique chimiquement induite est un effet secondaire de nombreux traitement anti-cancéreux. C’est donc une pathologie qui touche majoritairement les adultes. Nous travaillons alors chez la souris adulte, âgée entre de 3 et 6 mois.