Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 24/03/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-360822)
3 110 miniporcs vont être utilisés dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance allant jusqu’à modéré, la plupart tués à l’issue, 160 réutilisés et 40 adoptés. Chaque animal reçoit un produit à tester par administration unique ou répétée, avec pose de cathéters ou d’implants et prélèvements sanguins, avant l’analyse de ses organes, pour des études de toxicologie exigées par la réglementation avant les essais cliniques. Le porteur indique que ces actes peuvent provoquer douleur post-opératoire, perte de poids, léthargie et inflammation locale. Il affirme qu’il n’existe pas d’alternative pour déterminer la toxicité d’une substance après exposition systémique et qu’il faut accéder à l’animal « dans son entièreté ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La réalisation d’études de toxicologie générale, toxicologie de la reproduction, toxicologie juvenile, tolérance locale, de pharmacologie de sécurité est une obligation réglementaire avant de réaliser des essais cliniques sur un médicament humain ou pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (dispositif médical, médicament vétérinaire, produit chimique). Ces études sont réalisées selon les guidelines ICH, EMA, OCDE, US FDA ou toute autre guideline applicable. Préalablement aux études réglementaires, la réalisation d’études de pharmacocinétique / pharmacodynamique, pharmacologie d’efficacité, dose maximale tolérée et étude de recherche de doses est un prérequis nécessaire afin de collecter des données d’exposition, de toxicité et de pharmacologie sur le produit et de choisir ou ajuster de manière raisonnée les doses et le design des études réglementaires.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les études de toxicologie par administration unique ou répétée sont réglementairement requises par les lignes directrices Européennes et Internationales et représentent une etape essentielle avant de réaliser des essais cliniques sur un médicament humain (sur des volontaires sains en court terme et sur les patients dans le moyen et long terme), ou pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (dispositifs médicaux, médicament vétérinaire, produit chimique ). Pour les médicaments humains et vétérinaires et dispositifs médicaux, ces études sont des pré-requis indispensables aux essais cliniques. Ils visent à définir le profil de toxicité ou de tolerabilité des produits à tester et donc rendre les essais cliniques plus sures pour les patients ou volontaires participant à l’essai. Ils permettent aussi de définir le niveau de dose (marge de sécurité) pour la première administration à l’homme ou l’animal. Ces études incluent des évaluations toxicocinétiques pour déterminer les taux d’exposition entrainant une toxicité. En ce qui concerne les produits chimiques ce projet permettra d’evaluer la sécurité des molecules chimiques dans l’intérêt de la santé ou du bien-être de l’homme ou de l’animal comme demandé par la loi et par les lignes directrices européennes. Ce projet permettra donc d’avancer dans le développement des solutions thérapeutiques, prophylactiques ou diagnostiques innovantes pour le traitement de certaines maladies chez l’homme, les animaux ou les plantes et de contribuer à l’evaluation de la sécurité des produits chimiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Ces études consistent en administration unique ou répétée du produit à tester. La fréquence de ces administrations varie en fonction du produit (par exemple 1 fois par jour, 1 fois par semaine). La durée des administrations est généralement rapide quelques secondes à quelques minutes, pour les administrations orales, souscutanée ou intraveneuse en bolus. Elles peuvent parfois être plus longue pour les perfusions (de plusieurs minutes à continue). Les administrations sont suivies d’observations régulières des animaux (plusieurs fois par jours), pesées corporelles (généralement de 1 fois par jour à 1 fois par semaine), évaluation des effets sur les paramètres sanguins ou urinaires (généralement 1 à 4 fois par étude), sur le développement neurocomportemental, squelettique et des fonctions reproductives, évaluation des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et analyse macroscopique ou histopathologique. Les techniques engendrant le moins d’inconfort ou sur une durée la plus courte possible pour l’animal seront privilégiées. Les autres techniques ou procédures chirurgicales seront réalisées sous anesthésie avec le cas échéant un protocole d’analgésie adapté. Le nombre et la durée des interventions sont adaptés en fonction de l’utilisation clinique, de la durée d’étude, de la cinétique d’exposition, des effets attendus et sont définis dans le plan d’étude.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances pour les animaux peuvent être les suivantes : – Stress, inconfort ou douleur brève, n’excédant pas quelques minutes, lors des procédures d’administration, de prélèvement de sang ou de pose de cathéter – Douleur légère à modérée en post-opératoire (quelques jours) pour la pose des cathéters ou d’implants de capteurs collectant des données physiologiques (par exemple pression artérielle, ventriculaire, pleurale, ECG, EMG ou autres) – Effets toxicologiques ou pharmacologiques légers à modérés dus à l’administration des médicaments ou produits chimiques à tester (perte de poids, léthargie, excitation, baisse en consommation de nourriture, tremblements, irritation ou inflammation locale au site d’administration…). Des points limites précoces adaptés sont mis en place selon la typologie d’etude et la classe du produit à tester afin d’eviter une prolongation inutile des effets observés. En cas d’atteinte de ces points limites, des mesures sont rapidement prises pour limiter la souffrance (mise en place d’un traitement analgésique, diminution de la dose testée, suspension de la procédure ou euthanasie)
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En accord avec le plan d’étude utilisé les animaux pourrons être 1) euthanasiés en fin d’expérimentation en vue d’examens et de prélèvements d’organes ou tissus (examens macroscopiques, microscopiques et/ou squelettiques) tels que requis par la réglementation pour la détermination des organes cibles ; 2) gardés en vie et retourner en zone d’hébergement hors étude suite à l’avis du vétérinaire avec l’évaluation de la gravité réelle des procédures subies ; 3) replacés en accord avec la structure en charge du bien-être animal et les vétérinaires ; 4) hébergés en attente d’inclusion en étude, conditionnée par un examen vétérinaire favorable.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Pour ce qui est du remplacement, il n’existe pas actuellement d’alternatives à l’expérimentation animale qui permettent de déterminer la toxicité de substances suite à une exposition systémique. L’utilisation du mini-porc répond aux exigences réglementaires pour la réalisation d’études précliniques. Dans ces études, un relevé des signes cliniques et des paramètres sanguins des animaux est requis, il est donc nécessaire d’avoir accès à l’animal dans son entièreté, il est impossible de le remplacer par des méthodes alternatives pour évaluer les effets du produit.
2. Réduction
Le nombre d’animaux pour les études réglementaires est défini dans les guidelines internationaux applicables (Guidelines ICH, …) et adapté en fonction du nombre de doses testées, du nombre de produit testés et de la présence ou non d’une période de réversibilité. Pour les études préliminaires, le nombre d’animaux par lot est établi au plus juste afin d’obtenir des résultats exploitables et en tenant compte des objectifs de l’étude, du nombre de doses testées et du nombre de produits et est précisé dans le plan d’étude.
3. Raffinement
Pour améliorer leur bien-être, les miniporcs males et femelles seront hébergés en groupes sociaux sauf incompatibilité avec la procédure expérimentale ou incompatibilité comportementale. Les miniporcs seront hébergés sur litière (copeaux de bois) dans un box avec un panier et un jouet (chaine métallique,…). Un enrichissement alimentaire est distribué quotidiennement aux miniporcs et réparti dans la litière permettant aux animaux de fourrager. Les techniques engendrant le moins d’inconfort ou sur une durée la plus courte possible pour l’animal seront privilégiées. Les actes pouvant engendrer du stress ou de l’inconfort seront réduits au minimum nécessaire (nombre et durée) et seront réalisés sous anesthésie avec un protocole analgésique adapté le cas échéant. Les animaux sont observés au moins 1 fois par jour (incluant le week end) afin de permettre la détection rapide de signes cliniques et d’agir au plus vite pour limiter toute souffrance ou douleur inutile. En cas de signes cliniques ayant des répercussions sur le bien-être animal, des mesures rapides et appropriées seront prises par le vétérinaire (mise en place d’un traitement médical, interruption des administrations, réduction de la dose testée par exemple). Les autres techniques ou procédures chirurgicales seront réalisées sous anesthésie avec le cas échéant un protocole d’analgésie adapté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Il s’agit d’une justification réglementaire. En effet, le mini-porc est une espèce non-rongeur acceptée par les agences réglementaires. Le choix de cette espèce répond aux exigences réglementaires pour la réalisation d’études précliniques. Il est fait en fonction de critères scientifiques précis, des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques disponibles et en fonction des analogies entre l’homme et l’animal. De la naissance à adulte mature. En fonction du type d’étude et de la population ou des animaux cibles du produit, nous choisirons l’âge le plus adéquat. Ce choix et la justification sont détaillés dans le plan d’étude.