Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-529194)
17 480 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance sans réveil et modéré. Elles reçoivent des injections répétées de composés, de vecteurs viraux ou d’anticorps, parfois par voie intracérébroventriculaire sur animal vigile, subissent un régime obésogène de vingt semaines, des prélèvements de sang et de liquide céphalorachidien, des biopsies de queue et des tests comportementaux dont le détail n’est pas précisé. Le porteur annonce qu’aucun animal ne sera réutilisé ni adopté. Il étudie des modèles de la maladie d’Alzheimer et des tauopathies et qualifie le recours à l’animal de « stricte nécessité ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif général des projets de notre laboratoire et de la présente demande vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la MA. L’objectif de nos études est d’une part d’appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant au développement de la pathologie Tau dans la MA et les tauopathies ; et d’autre part, de définir des preuves de concepts permettant une translation vers le patient tant sur le plan diagnostic (biomarqueurs) que thérapeutique. Cette stratégie expérimentale a fait ses preuves par le passé avec le développement de start-up, de transfert de nouveaux biomarqueurs vers le CHU ainsi que la mise en place de différents essais thérapeutiques chez patients atteints de maladie d’Alzheimer et de tauopathies. Ainsi, notre projet permet non seulement de lever des interrogations fondamentales quant aux processus pathologiques mis en jeu dans la MA mais répond également à des besoins cliniques en terme de diagnostic, pronostic et thérapeutique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet va permettre différentes avancées scientifiques permettant de faire progresser la connaissance de la physiopathologie de la MA et des tauopathies. Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes conduisant au développement séquentiel de la pathologie Tau dans la MA et les possibilités de les bloquer par des approches à bases d’anticorps et de nanobodies. Ces études se doublent d’approches visant à développer les nanobodies en tant que biomarqueurs en imagerie cérébrale. Le laboratoire a également découvert de nouvelles formes pathogéniques de la protéine Tau qui semblent précocement impliquées dans la maladie d’Alzheimer vs. d’autres tauopathies. Notre projet vise donc à mieux comprendre les mécanismes conduisant aux espèces pathogénique de Tau et à développer des outils immunothérapeutiques permettant leur clairance et des stratégies améliorant ces immunothérapies avec à terme, la possibilité d’initier des essais cliniques. Par ailleurs, notre projet s’intéresse également au rôle de Tau dans la régulation de l’homéostasie glucidique, dont la dérégulation augmente le risque de développer la MA. Enfin, notre projet s’intéresse aux effets de la caféinede mieux comprendre le rôle respectif de ses récepteurs centraux dans ses effets bénéfiques. Là encore l’intérêt clinique est évident. La compréhension de l’impact de drogues approuvées par la FDA sur le développement de la pathologie Tau mais également du passage d’anticorps thérapeutiques dans le cerveau est de nature à implémenter les approches cliniques existantes et de susciter des essais cliniques ultérieurs.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à différentes injections de composés pharmacologiques, de vecteurs viraux ou d’anticorps réalisées entre 1 à 6 fois pour des durées variant de 1 à 10 minutes. Dans certains protocoles les animaux seront soumis à un régime obésogène pour une durée de 20 semaines et leur caractéristiques métaboliques évalués (glycémie, tolérances au glucose et à l’insuline). Des prélèvements de sang ou de liquide céphalorachidien seront réalisés entre 1 et 4 fois pour des durées de 1 à 30 min); de même que des biopsies de queue, réalisées 1 fois durant moins d’une minute. Le cerveau de certains animaux sera prélevé à des ages précoces afin de réaliser des cultures cellulaires ou de cultiver des tranches de cerveaux, procédure unique durant moins de 5 secondes. Nous réaliserons également des tests de comportement (entre 1 et 2 fois avec des durées variant de 10 min à 8 jours) afin d’évaluer les performances cognitives des animaux ainsi que de l’imagerie cérébrale par IRM (1 fois durant 30 min) et PET (1 fois durant 30 min) pour évaluer la morphologie et l’activité cérébrale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nuisances possibles suite aux différentes manipulations de animaux : -Douleur associé à la biopsie de queue -Stress associé aux investigations comportementales et aux injections intracérébroventriculaires d’oligomères réalisées sur animal vigile en contention -Douleurs opératoires associées aux injections stéréotaxiques/prélèvements de LCR et douleurs/infections post-opératoires -Impact oculaire suite aux injections dans le plexus retro-orbital -Douleur associée aux prélèvements à la veine caudale -Stress métabolique suite au traitement par un régime riche en graisse -Stress hypoglycémique dans le test de tolérance à l’insuline -Douleur lors de la perfusion intracardiaque Toutes ces nuisances possibles seront prises en charge de manière adéquate.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En dehors de la procédure de génération et de génotypage, l’ensemble des animaux sera mis à mort en fonction des objectifs annoncés. Aucun animal ne sera réutilisé ni adopté.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est d’évaluer différents aspects de la physiopathologie de la MA et des tauopathies, le lien complexe entre neurones et cellules gliales, en lien avec les performances cognitives des animaux. L’utilisation d’animaux vivants revêt donc un caractère de stricte nécessité avec le développement d’approches neurobiologiques intégrées. Ces évaluations ne peuvent pas être réalisées en utilisant des alternatives aux modèles animaux. Le laboratoire est néanmoins conscient de l’aspect nécessaire de recourir à des méthodes alternatives quand cela est possible, ce qui est effectivement fait pour un certain nombre d’études cellulaires et moléculaires ne nécessitant pas de modèles animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre total d’animaux concernant les procédures de l’ensemble des protocoles de notre laboratoire sur les 5 ans à venir est estimé à 17480. Cette utilisation maximise les données obtenues de chaque animal, ce qui peut limiter ou éviter l’utilisation subséquente d’animaux supplémentaires, et ce, sans pour autant compromettre le bien-être animal. Pour chacun des groupes constitués, le nombre d’animaux a été réduit au maximum tout en permettant l’obtention de résultats satisfaisant (différences statistiquement observables). Pour limiter le nombre d’animaux, lorsque cela sera possible une réutilisation des animaux des animaleries employés pour la formation sera réalisée. Un calcul du nombre d’animaux total nécessaire par groupe a été effectué pour respecter le principe des 3R.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront observés tous les jours, pesés régulièrement, par du personnel spécialement formé. Durant les différents protocoles, tout sera mis en œuvre pour minimiser le stress auquel les animaux sont soumis. Les animaux seront hébergés en groupe, et des éléments d’enrichissement du milieu seront mis à disposition, par exemple coton pour la confection de nids… Les animaux seront suivis précisément pour chaque protocole, pour lesquels des points limites adaptés ont été définis. Toute souffrance, angoisse ou comportement inhabituel sera pris en charge par des approches appropriées. Les procédures expérimentales de chirurgies seront réalisées sous anesthésie générale par une combinaison de kétamine et de xylazine par voie intrapéritonéale. En cas de douleur, un analgésique sera administré. Les animaux présentant un des points limites spécifiés pour chaque approche expérimentale seront euthanasiés dans une salle dédiée; le tout en lien avec le responsable du bien être animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans toutes nos études, nous utilisons des souris, la plupart étant génétiquement modifiées afin de reproduire des caractéristiques pathologiques reproduisant un certain nombre d’altérations retrouvées dans la MA et les tauopathies (lésions amyloïdes, pathologie Tau, perte de fonction de Tau…). Le phénotype de ces animaux est modulé par l’administration de drogues, l’injections de préparations humaines, l’expression cérébrale de différents gènes via différents vecteurs viraux ou le croisement avec d’autres lignées permettant de faire varier les phénotypes pathologiques et d’apporter des preuves de concept précliniques importantes pour des approches biomarqueurs et thérapeutiques futures. Dans la plupart des expérimentations, les souris seront utilisées à l’âge adulte : de 1 mois à 12 mois. Certaines expérimentations se feront aux stades embryonnaires ou jeune après la naissance.