Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-838493)
Une intervention unique de quatre-vingt-dix minutes, une exsanguination et le prélèvement des deux reins : 30 porcs sont opérés sous anesthésie générale et tués avant tout réveil. Leurs reins sont ensuite perfusés sur machine pour comparer des souches de virus adéno-associés destinées à la thérapie génique de maladies rénales héréditaires. Le porteur écarte tout effet indésirable au motif que l’animal ne sera jamais conscient, et présente le recours au porc comme une alternative aux modèles primates qu’il qualifie de coûteux et éthiquement complexes. Il retient des porcs charcutiers de 50 kg, environ 90 jours, pour disposer d’un gabarit et d’une anatomie rénale proches de ceux de l’être humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les podocytopathies héréditaires sont des maladies ayant pour origine une altération du fonctionnement du podocyte, structures particulières du rein, qui sont chargées de la filtration et de l’épuration du sang. Les patients atteints de podocytopathies héréditaires présentent tous une protéinurie (présence anormale de protéines dans l’urine), qui évolue le plus fréquemment vers l’insuffisance rénale terminale dans les premières décennies de vie. Aucune solution thérapeutique n’est disponible actuellement et la greffe rénale reste la seule solution thérapeutique. Ces maladies sont dues à des mutations dans une cinquantaine de gènes. La réexpression de la forme normale du gène muté par thérapie génique pourrait corriger le défaut à l’origine du trouble et ainsi empêcher le développement d’une insuffisance rénale. Les traitements par thérapie génique manquent de sélectivité et d’efficacité, nécessitant la production et l’injection de doses importantes pour pouvoir modifier efficacement les cellules malades chez le patient, ce qui peut entrainer des effets indésirables, parfois délétères. C’est pourquoi nous souhaitons tester plusieurs souches de vecteur viral (virus adéno-associés – AAV) afin d’identifier celles(s) qui permet(tent) d’obtenir la plus grande efficacité de transduction des podocytes (la transduction étant l’entrée du virus dans la cellule).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Impacts et valorisation scientifique : Le projet permettra de démontrer le potentiel des modèles porcins pour les études de thérapie génique en néphrologie, offrant ainsi une alternative aux modèles primates souvent coûteux et éthiquement complexes. Impacts sociétaux et médico-économique : Aujourd’hui, les podocytopathies héréditaires ont des impacts significatifs sur les patients et sur la société en général. Elles entraînent des complications graves, telles que l’insuffisance rénale terminale, ce qui nécessite la mise en place de programmes de dialyse très contraignants et de transplantation rénale dont on connait les difficultés du fait du manque de donneurs et le caractère malheureusement souvent transitoire, nécessitant le retour à la dialyse. En outre, ces maladies vont restreindre les possibilités de travail pour certains patients, avec des conséquences sur leur niveau de vie et sur leur capacité à subvenir à leurs besoins financiers, en plus du coût important lié au traitement de celles-ci. Le développement de thérapies géniques plus performantes pour des maladies rares et fréquentes, à travers ce projet qui vise à apporter des avancées majeures et des réponses concrètes, va permettre l’amélioration de l’accès aux soins et de la qualité de vie des patients traités. En effet, ce projet vise finalement à améliorer considérablement la vie des patients atteints de maladies chroniques (spécifiquement les podocytopathies héréditaires), handicapantes et progressives, qui impactent fortement les malades, leur entourage, et requièrent un parcours de soin long et cher pour lesquelles il n’existe actuellement pas de traitement. Cela permettra non seulement d’améliorer la qualité de vie, mais aussi de réduire le nombre de décès
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une seule intervention de 90 minutes, réalisée sous anesthésie générale, à savoir une exsanguination et un prélèvement des reins. Aucun animal ne sera par définition réveillé à l’issue de de ces procédures. Il n’y a aucune intervention prévue sur animaux conscient.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures expérimentales seront réalisées sous anesthésie générale avec traitement hypnotique et analgésique. A aucun moment l’animal ne sera conscient ni susceptible de ressentir la douleur. Aucun effet indésirable ni nuisances ne sont attendus pour l’animal puisqu’il s’agira de procédures sans réveil avec euthanasie de l’animal en fin de procédure.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort au terme de chaque procédure, le sang et les reins étant prélevés pour être utilisés durant une perfusion d’organe ex vivo. La finalité de ces protocoles est l’étude de l’impact de vecteurs viraux utilisés dans des approches sélectives de thérapie génique ciblant les maladies rénales héréditaires.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il ne peut s’agir que d’un rein provenant d’un système vivant reproduisant des conditions anatomiques et physiologiques proches de celles d’un rein humain. Enfin seul un modèle sur gros animal permettra une instrumentation chirurgicale adaptée pour réaliser la perfusion rénale isolée ex vivo sur machine. Des essais préliminaires sur des cultures cellulaires de cellules rénales et des organoïdes rénaux ont été réalisés pour vérifier la bonne expression des gènes dans les vecteurs (AAV) séléctionnés.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une échographie rénale sera réalisée chez tous les animaux au moment de leur inclusion dans l’étude afin de dépister une éventuelle malformation rénale qui pourrait compromettre le bon déroulement du protocole expérimental. En cas d’anomalie anatomique, l’animal sera sorti de l’étude et ne sera donc pas mis à mort pour les fins de ce protocole dans un principe de réduction du nombre des animaux. Nous avons choisi de mettre au point les conditions de perfusion des virus adéno-associés sur rein isolé et perfusé pour limiter le nombre d’animaux utilisés (réduction) et leur souffrance (raffinement). En effet, les deux reins de l’animal seront utilisés pour cette mise au point, ce qui aurait été impossible sur animal entier.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un principe de raffinement, nous appliquerons les points suivants : – Respect d’une période d’acclimatation d’une semaine minimum entre l’arrivée à l’animalerie du laboratoire et l’inclusion dans le protocole de recherche – Hébergement en groupe de deux pour favoriser le contact régulier entre congénères – Environnement adapté à chaque phase de l’expérimentation pour réduire l’angoisse des animaux (accompagnement et anxiolyse durant le transfert depuis l’animalerie jusqu’en salle d’intervention) – Procédures expérimentales réalisées par du personnel qualifié et expérimenté (chirurgiens séniors, techniciens anesthésistes) permettant un temps interventionnel réduit au maximum.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons des porcs de type charcutier (Large White / Landrace) qui possèdent des caractéristiques anatomiques et physiologiques correspondant aux besoins de nos procédures. Il n’existe pas de numéro d’agrément spécifique pour ce type de porc, dont l’espèce n’appartient pas à la liste fixée réglementairement. Les animaux de ce protocole sont des porcs de 50kg (environ 90 jours) afin d’avoir un gabarit proche de celui d’un homme. A ce stade, ils ont une anatomie rénale semblable à l’Homme avec une structure et une vascularisation rénale compatible avec l’instrumentation du rein sur module de perfusion isolé ex vivo (PerLife).