Mammifères "de rente"

Ouverts pour l'implantation d'un dispositif cardiovasculaire, parfois après une première intervention destinée à léser un vaisseau, 2 500 moutons, 500 cochons, 150 chiens et 100 bovins vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués à l'issue pour nécropsie et examen histologique. Ce volet est le second des deux établissements déclarés pour le même projet, chacun annonçant le même effectif de 3 250 animaux. Le porteur écrit que le nombre d'animaux a été réduit au minimum nécessaire, tout en précisant qu'aucune approche statistique n'a été réalisée. Il présente l'anesthésie générale comme évitant "tous stress et douleur", et annonce par ailleurs une douleur postopératoire pouvant durer plusieurs jours.

Objectifs

L’évaluation des nouveaux dispositifs et techniques pour les affections cardiaques structurelles en chirurgie cardiaque et des gros vaisseaux par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives nécessitent une phase de recherche pré-clinique et de développement qui permet de mettre au point le dispositifs et vérifier leur sécurité. La chirurgie cardiaque et des vaisseaux s’est développée depuis la deuxième moitié du XXème siècle, permettant de sauver des millions de personnes par an, avec l’avènement de nouvelles technologies comme la circulation extracorporelle (CEC) permettant la déviation du sang du coeur et des gros vaisseaux. Il est possible dès lors de travailler sur des cavités du coeur pendant que la machine coeur poumons assure la survie du patient durant l’intervention. Les techniques de chirurgie cardiaque s’intéressent à la réparation / remplacement de pathologies cardiovasculaire structurelles telles que par exemple les pathologies valvulaires, des cavités et parois cardiaques ainsi que des gros vaisseaux. Les limites des techniques actuelles est leur invasivité, la nécessité de recours à la machine coeur poumons, ainsi que la durabilité des dispositifs et des matériaux utilisés qui peuvent être mal tolérés par l’organisme. L'objectif de ce projet est l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques pour le traitement des affections cardiaques par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, auniveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par laréalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système vasculaire du mouton, du porc et du chien reproduisent fidèlement les réactions vasculaires humaines et le processus de cicatrisation des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements angiographiques et échographiques standards. - Chez l'ovin, la taille des veines iliaques externes est comparable à celle des humains. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs. - Les débits et les volumes dans la veine cave inférieure ou les veines jugulaires du canidé peuvent être similaires à ceux des veines fémorales humaines, la structure hémodynamique des veines est similaire à celle des veines fémorales humaines. - Le modèle veau est pertinent pour les endoprothèses aortiques complexes. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

Valider des prothèses et des techniques de chirurgie cardiaque avant leur mise sur le marché mobilise ici 2 500 moutons, 500 cochons, 150 chiens et 100 bovins, tous tués à l'issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une ou deux interventions chirurgicales pouvant durer plusieurs heures, jusqu'à douze examens d'imagerie sur six mois, des prélèvements sanguins pouvant aller jusqu'à un par jour et un jeûne de six à seize heures avant chaque anesthésie. Une lésion est créée au préalable chez une partie d'entre eux, par ligature ou occlusion de vaisseaux ou par création d'un défaut tissulaire. Le porteur affirme que l'expérimentation sur "l'organisme entier" est "incontournable" et qu'elle relève d'une obligation réglementaire pour les dispositifs médicaux implantables.

Objectifs

L’évaluation des nouveaux dispositifs et techniques pour les affections cardiaques structurelles en chirurgie cardiaque et des gros vaisseaux par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives nécessitent une phase de recherche pré-clinique et de développement qui permet de mettre au point le dispositifs et vérifier leur sécurité. La chirurgie cardiaque et des vaisseaux s’est développée depuis la deuxième moitié du XXème siècle, permettant de sauver des millions de personnes par an, avec l’avènement de nouvelles technologies comme la circulation extracorporelle (CEC) permettant la déviation du sang du coeur et des gros vaisseaux. Il est possible dès lors de travailler sur des cavités du coeur pendant que la machine coeur poumons assure la survie du patient durant l’intervention. Les techniques de chirurgie cardiaque s’intéressent à la réparation / remplacement de pathologies cardiovasculaire structurelles telles que par exemple les pathologies valvulaires, des cavités et parois cardiaques ainsi que des gros vaisseaux. Les limites des techniques actuelles est leur invasivité, la nécessité de recours à la machine coeur poumons, ainsi que la durabilité des dispositifs et des matériaux utilisés qui peuvent être mal tolérés par l’organisme. L'objectif de ce projet est l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de nouveaux dispositifs et techniques pour le traitement des affections cardiaques par des méthodes de chirurgie standard et mini-invasives. Ce projet se déroulera dans 2 Etablissements Utilisateurs EU 1/2 et EU 2/2.

Bénéfices attendus

L'avantage escompté et les bénéfices attendus sont une amélioration de la prise en charge des patients, une amélioration de la durabilité, de l’efficacité et de la sécurité des implants pour éviter leur rejet et ainsi les ré opérations parfois multiples des patients, pour réduire les temps de cicatrisation et le traumatisme tissulaire, corollaires de ces interventions et qui handicapent les patients, ainsi que l'occurrence d'effets indésirables comme les infections grâce au recours à des méthodes d'implantation mini-invasives. Un autre avantage important des techniques mini-invasives est de permettre une récupération plus rapide des patients.

Procédures

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : - Des prélèvements sanguins de faible volume à des fins de biologie médicale sur animaux vigiles ou légèrement sédatés, pour tous les animaux du projet. Les fréquences maximales des prélèvements pouvant être d’un prélèvement par jour sur une courte période de quelques jours à une semaine ou d’un prélèvement par semaine jusqu’à 6 mois. - Des préparations à l’anesthésie pour les examens d'imagerie et d'implantation chirurgicale qui consistent en la pose d'un cathéter et en l'injection des produits utilisés pour la prémédication et l'anesthésie. Durée de moins de dix minutes. - Préalablement aux anesthésies générales, les animaux seront mis à jeun pour une durée de 12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens. - Le nombre maximal d’examens d’imagerie par animal pourra aller jusqu’à 12 sur une période de 6 mois. - Des procédures chirurgicales d'implantation de dispositif cardio-vasculaire avec ou sans procédure chirurgicale de création de modèle lésionnel préalable. Chaque animal du projet ne subira qu'une seule chirurgie d'implantation de dispositif associée ou non à une chirurgie de création de modèle antérieur soit une seule et parfois deux interventions chirurgicales par animal dont une mini-invasive pour la création de modèle lésionnel. Comme pour les interventions chez l'Homme, les interventions chirurgicales et les examens d'imagerie sont toujours réalisés sous anesthésie générale (évitant tous stress et douleur pour les animaux) et pourront durer jusqu'à plusieurs heures en cas d’intervention chirurgicale complexe pour tous les animaux du projet. Dans ce projet, les actes d'imagerie pourront être réalisés dans les EU 1/2 et 2/2. Les actes chirurgicaux d'implantation de dispositif et/ou d'évaluation de technique chirurgicale avec ou sans réveil seront réalisés dans l'EU 1/2. Le suivi clinique et fonctionnel des animaux après les procédures chirurgicales pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2. Pour les études chroniques, les évaluations finales avec euthanasie pourront être réalisées dans les EU 1/2 et 2/2.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont exactement les mêmes que ceux attendus sur un futur patient humain : - La faim ,lors de la mise à jeun (12 heures pour les porcs, 12 à 16 heures pour les ovins/bovins, de 6 à 12 heures pour les chiens) de l’animal préalablement à l’anesthésie, - Le stress physique induit par la contention/manipulation/pose de cathéter au moment de la préparation de l’anesthésie, - En fonction des besoins et préalablement à la procédure d'évaluation du dispositif, l'induction d'une lésion à la faveur d'une intervention chirurgicale mini-invasive de type lésion vasculaire, création d'un defect tissulaire, ligature ou occlusion de vaisseaux par exemple - La douleur en phase postopératoire : jusqu'à plusieurs jours en fonction de l’invasivité de la technique, pour ces derniers points, des mesures de raffinement sont mises systématiquement en place pour minimiser ces effets (comme par exemple le recours systématique à l'anesthésie générale, l'usage systématique de traitements anti-inflammatoires et anti-douleur opiacés, la protection des plaies, la mise en place d'un suivi clinique quotidien des animaux).

Devenir

Pour toutes les procédures du projet, la nécessité de collecter des données scientifiques se fera au niveau clinique, auniveau biologique (hématologie et biochimie par exemple), au niveau fonctionnel (données issues des examens d'imagerie, scanners, IRM par exemple), par l'interrogation des dispositifs, et enfin au niveau tissulaire par laréalisation d'une évaluation nécropsique et d'une évaluation histopathologique après euthanasie des animaux qui déterminera la tolérance locale et générale ainsi que l’altération du dispositif (durabilité). La bonne réalisation de ce suivi règlementaire garantit donc une évaluation complète et des dispositifs testés dans le projet.

Remplacement

La validation des dispositifs médicaux implantables et des méthodes techniques innovantes dans ce projet requiert la vérification de la sécurité et de l’efficacité des implants. Le recours à l’animal vivant pour évaluer les différentes versions de prototypes afin de reproduire fidèlement les contextes clinique, fonctionnel, anatomique et tissulaire qui seront visés par les applications chez les patients est indispensable. En effet leur utilisation in fine chez les patients représente des procédures à haut risque létal et il est donc indispensable d’avoir recours à l’expérimentation animale au préalable afin de vérifier le bon fonctionnement des dispositifs et des méthodes d’implantation, leur innocuité et leur durabilité. L’expérimentation sur l’organisme entier, et donc sur animal vivant est incontournable, c’est une obligation règlementaire dans le cadre de l’évaluation des dispositifs médicaux implantables.

Réduction

Le nombre d’animaux a été évalué prospectivement et réduit au minimum nécessaire pour répondre aux besoins et objectifs scientifiques du projet, aucune approche statistique n'a été réalisée. Pour réduire le nombre d’animaux, des sélections par méthodes d’imagerie non invasives sont mises en place (IRM, Scanner, Echographie, RX …), permettant par exemple une reconstruction 3D des structures d’intérêt. Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour s’assurer de la pertinence de cette estimation.

Raffinement

Les modèles animaux suivront exactement le cheminement d’un futur patient avec les mêmes exigences et techniques médicales mises en oeuvre pour la réalisation des interventions (personnel hautement qualifié, plateau technique opératoire et d’imagerie de pointe). L’ensemble des procédures est conçu pour réduire au maximum le stress, l’angoisse et les contraintes sur les animaux comme le recours systématique à l’anesthésie générale durant les interventions d’imagerie et les procédures chirurgicales. La localisation de la plateforme d'imagerie sur le site même des animaleries permet de réaliser ces examens sur place, réduisant ainsi le recours aux transports pour les animaux et le stress associé. Les paramètres vitaux sont enregistrés et contrôlés par des techniciens spécialisés en anesthésie afin d’adapter les perfusions, l’assistance respiratoire et les dosages d’anesthésiques et d’antalgiques. Un suivi de la température est réalisé pendant toute la procédure d'implantation chirurgicale et des dispositifs de maintien de la normothermie tels que le système de couverture de réchauffement Bair Hugger© ou des tapis chauffants sont utilisés. Les protocoles de réanimation sont standardisés et réalisés par des vétérinaires chirurgiens spécialisés. Pendant et après ces procédures, des protocoles de prises en charge de la douleur sont systématiquement appliqués (anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou opioïdes). Les animaux sont hébergés systématiquement en groupe sociaux ou individuellement pour les besoins de l'étude, ils ont accès à un enrichissement environnemental multimodal (social, alimentaire, manipulatoire et physique) et dans des conditions environnementales d'hébergement contrôlées et maîtrisées (température et ventilation). Des points limites stricts et spécifiques sont appliqués tout au long du projet. Les transports d'animaux réalisés entre les 2 EU (35 km) seront réalisés à l'aide de véhicules de types camionnettes fermées, autorisés par la Direction Départementale de la Protection des Population, ventilés, climatisés et spécialement équipés pour le transport des animaux vivants ( dispositifs d'abreuvement, tapis et revêtements antidérapants, suivi et enregistrement des températures lors des trajets, système de surveillance vidéo des animaux). Les personnels en charge sont formés et titulaires du certificat de convoyeur (CCTROV). Un bilan intermédiaire en cours de projet sera effectué pour évaluer les dommages réellement subis par les animaux.

Choix des espèces

Les dispositifs testés dans ce projet doivent l’être sur une anatomie semblable à celle de l’Homme avec les mêmes dimensions. Les modèles utilisés ont fait l'objet d'études similaires et sont considérés comme appropriés à cette fin. - Le système vasculaire du mouton, du porc et du chien reproduisent fidèlement les réactions vasculaires humaines et le processus de cicatrisation des vaisseaux est similaire à celui observé chez l'homme. - La taille relative de ces modèles animaux permet une visualisation à l'aide d'équipements angiographiques et échographiques standards. - Chez l'ovin, la taille des veines iliaques externes est comparable à celle des humains. - Le modèle porcin est pertinent pour l'évaluation de la thrombogénicité des dispositifs. - Les débits et les volumes dans la veine cave inférieure ou les veines jugulaires du canidé peuvent être similaires à ceux des veines fémorales humaines, la structure hémodynamique des veines est similaire à celle des veines fémorales humaines. - Le modèle veau est pertinent pour les endoprothèses aortiques complexes. Les animaux utilisés pourront être des juvéniles ou adultes. L’objectif scientifique est d’avoir une anatomie de taille ou une situation clinique comparable à celle observée chez l’Homme.

96 porcelets, sevrés à 28 jours et reçus à six ou huit kilos, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, tous tués pour prélever foie, reins et tissus intestinaux. Ils subissent deux périodes de trois jours à six degrés au-dessus de leur zone de confort thermique, avec accélération de la respiration, baisse d'appétit, perte de poids et diminution de l'activité, ainsi que deux prises de sang à la jugulaire. L'aliment est complété en vitamine E, en polyphénols ou en métabolites de la vitamine D, pour voir si ces ajouts atténuent les effets de la chaleur du sevrage à l'engraissement. Le porteur présente ces stratégies comme un moyen d'améliorer "non seulement le bien-être animal, mais aussi les performances et la rentabilité des exploitations", et chiffre les pertes de productivité européennes de 5 à 15 %.

Objectifs

Le réchauffement climatique entraîne des températures plus élevées et des fluctuations de température plus importantes, ce qui rend difficile le maintien d'un environnement confortable pour les animaux, [[ leur santé et pouvant conduire à de la mortalité au cours des mises bas et pendant le transport]]. [[Les principales lignées de porcs utilisées pour la production mondiale]], sont particulièrement sensibles aux élévations de température en raison de leur nombre limité de glandes sudoripares et de leur zone thermo-neutre restreinte. Par conséquent, lors d’épisodes de températures élevées, les porcs peinent à réguler leur température corporelle. En réponse aux températures élevées, la fréquence respiratoire des porcs augmente, ce qui les expose à un stress oxydatif susceptible d’altérer leur immunité mais également de compromettre la qualité de la viande. De plus, sans stratégie de gestion de la chaleur, les porcs réduisent instinctivement leur consommation d'aliments pour minimiser la chaleur générée par la digestion, ce qui affecte négativement leurs performances de croissance.[[Aussi, la mise en œuvre de stratégies d’adaptation est nécessaire pour améliorer non seulement le bien-être animal, mais aussi les performances et la rentabilité des exploitations. Lorsque l’atténuation des effets de la chaleur par la ventilation des exploitations n’est pas suffisante, une approche nutritionnelle peut être considérée en plus avec l’apport de teneur plus élevée en vitamines d’extrait de substances naturelles comme les polyphénols]]. En effet, une supplémentation alimentaire en vitamine E, supérieure aux recommendations, a démontré son efficacité à atténuer le stress oxydatif chez les porcs exposés à des températures élevées. Par ailleurs, en plus de leurs propriétés antioxydantes, les polyphénols amélioreraient le fonctionnement du système immunitaire via des propriétés anti-inflammatoires, mais leur apport nécessite des études plus approfondies chez le porc. De plus, une supplémentation alimentaire en vitamine D (ou de ses métabolites) pour atténuer les perturbations induites par une élévation de température n'a pas été spécifiquement ou peu étudiée chez les animaux d’élevage.L’objectif de ce projet est d'évaluer l’ajout dans l’aliment de vitamine E, de polyphénols ou de différents métabolites de la vitamine D sur la prise alimentaire, la santé intestinale et les statuts oxydatif et immunitaire de porcelets et leur avantage en conditions de températures élevées.

Bénéfices attendus

[[Sans le développement de stratégies d’adaptation, le secteur porcins sera fortement vulnérable au changement climatique avec notamment des impacts sur la santé animale. L’alimentation constitue une stratégie d’adaptation pour faire face à l’augmentation des maladies liées à la chaleur, à l’altération de l’immunité, et aux risques de mortalité pendant le transport (les pertes pouvant atteindre 0.5% des animaux transportés en Europe) et la mise bas. La mise en place de stratégie permettra de réduire à court terme les pertes de productivité estimées de 5 à 15% au niveau européen. Aussi, ce projet permettra d’évaluer une stratégie d’adaptation alimentaire pour faire face aux impacts directs du changement climatique en déterminant]] : 1) si la vitamine D et ses métabolites, encore très peu étudiés, peuvent être utilisés comme stratégie nutritionnelle pour pallier aux changements physiologiques dus à une élévation de température chez le porcelet du post sevrage à l’engraissement, 2) dans quelle mesure les polyphénols, en tant qu'antioxydants, peuvent remplacer la vitamine E pour atténuer le stress oxydatif et l'alcalose respiratoire, tout en améliorant le bien-être des animaux et la qualité de la viande chez les porcelets, du sevrage à l'engraissement, dans des conditions de température élevée.

Procédures

Les animaux seront nourris avec un aliment standard répondant à leurs besoins nutritionnels. La moitié des animaux sera soumis à la procédure pour une durée de 5 semaines et l’autre de 14 semaines. Au cours des deux phases de la procédure, les animaux seront élevés en zone de confort thermique avec deux périodes de trois jours d’élévation de température pour la moitié des animaux. Les animaux seront soumis à des températures plus élevées (+6°C) par rapport à la zone de confort choisies de manière à déclencher les mécanismes de lutte contre la chaleur sur une courte durée de 3 jours, suffisante pour détecter des changements physiologiques sans induire de coup de chaleur ou de mortalité. Au cours de la procédure, les animaux seront soumis à deux prélèvements sanguins au niveau de la veine jugulaire. Les deux prélèvements sanguins seront réalisés avec une période de récupération inférieure à une semaine entre les deux. Pour chaque prise de sang, le temps de prélèvement ne dépassera pas 1 minute.

Impact sur les animaux

La durée de l’élévation de température de trois jours n’est pas assez longue pour enregistrer de la mortalité. Exposition d’une partie des animaux à deux périodes d’élévation de température avec une période de récupération de 9 semaines. Inconfort dû à la manipulation des animaux pour les pesées en phase 1 et en phase 2 de la procédure. Stress dû à la contention des animaux pour les prises de sang répétées. Augmentation de la fréquence respiratoire qui peut s’accompagner d’une diminution de l’appétit, d’une perte de poids et d’une diminution du niveau d’activité général.

Devenir

La moitié des animaux seront mis à mort pour le prélèvement d’échantillons biologiques (foie, reins, tissus intestinaux) à la fin de la phase 1 de la procédure et l’autre moitié à la fin de la phase 2 de la procédure.

Remplacement

La procédure expérimentale est nécessaire et ne peut pas être remplacée par une autre stratégie n'impliquant pas l'utilisation d'animaux vivants. En effet la procédure vise à montrer l’impact d’une élévation de température sur les changements physiologiques chez l’animal qui sont complexes et nécessite de prendre en compte toutes les interactions cellulaires qui ont lieu afin de mieux appréhender le mode d’action des additifs alimentaires pour améliorer le bien-être des animaux.

Réduction

Des calculs statistiques détaillés ont été réalisés afin de déterminer le nombre d’animaux minimum a utilisé pour évaluer l’hypothèse de ce projet exploratoire. Le nombre d’animaux à utiliser permettra d’apporter des bonnes conditions d’élevage en favorisant une hiérarchie sociale essentielle au bien-être des animaux, et générer des données scientifiquement interprétables.

Raffinement

La manipulation des animaux en vue de leur pesée est réalisée dans le calme en évitant de claquer les portes des cages métalliques, en attrapant les porcelets par la patte arrière juste au-dessus du jarret et en le soulevant en plaçant l’autre main sous la poitrine pour les sortir. La conduite des animaux pour leur pesée individuelle (phase 2), est optimisée en limitant les sources de stress. Cela inclut le déplacement des porcs en groupe dans le calme, sans claquement des portes métalliques, et en tenant compte du point de balance de l’animal. L’opérateur doit porter une tenue de couleur sombre, et stimuler les animaux par la voix et la main afin de guider leur déplacement. Des panneaux de conduites sont autorisés pour la conduite des animaux. Le transfert des animaux, de la salle de croissance à la salle d’engraissement, se fera sans perturber la hiérarchie sociale en maintenant la composition des groupes. Lors des prises de sang en phase 1 et 2 de la procédure, l’inconfort et le stress dus à l’immobilisation des animaux sont réduits par une manipulation compétente et rapide des animaux par les applicateurs de la procédure, par un prélèvement de faibles volumes de sang en fonction de la volémie et par l’application d’un point de pression sur le site de prélèvement comme décrit dans le procédure interne qui définit le volume limite de prélèvement sanguin et les périodes de récupération nécessaires entre les deux prélèvements. A la fin de la prise de sang, l’animal peut être caressé au niveau du groin ou sous le cou.[[Les températures sont choisies de manière à déclencher les mécanismes de lutte contre la chaleur sur une courte durée de 3 jours. Les animaux qui passeront dans la phase 2 de la procédure subiront la deuxième élévation de température après une période de récupération de 9 semaines. Un rafraichissement des animaux sera effectué en aspergeant de l’eau dans la cage en cas de coup de chaleur prononcé.Les conditions d’hébergement des animaux sont définies de sorte que la densité des animaux par cage, ou encore les paramètres environnementaux (température et hygrométrie) procurent le maximum de confort, et restent en accord avec la législation en vigueur. Des enrichissements (jouets suspendus en caoutchouc ou à mâcher) sont mis en place dans toutes les cages.

Choix des espèces

L'évolution de l'industrie porcine vers des systèmes de production intensive à grande échelle a augmenté l'exposition des porcs aux facteurs de stress environnementaux et physiologiques. Les porcins constituent donc une cible privilégiée pour élaborer des stratégies efficaces de lutte et améliorer le bien-être et la santé des animaux en élevage. Procédure expérimentale réalisée en utilisant des porcelets sevrés à 28 jours d’âge au niveau de l’élevage et réceptionnés avec un poids vif de 6-8 kg en moyenne. Les animaux seront utilisés au stade de porcelets en post sevrage et conduit jusqu’au stade de l’engraissement afin dévaluer les stratégies alimentaires pour pallier les changements physiologiques dus à une élévation de température en fonction de l’âge des animaux.

La moitié des animaux repart vers d'autres études et l'autre moitié est tuée pour que les tissus au contact du dispositif implanté soient examinés au microscope. 200 porcs, 200 chiens, 200 lapins et 200 rats vont être utilisés dans des procédures d'un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent des injections le plus souvent sans anesthésie, se font implanter sous la peau des dispositifs comme une pompe à insuline lors d'une opération d'environ trente minutes, et portent parfois un cathéter permanent pour les prélèvements sanguins répétés, avec des risques de douleur post-opératoire de trois à cinq jours, d'infection, d'hématome et d'hypoglycémie. Le porteur écrit que l'utilisation d'animaux est "requise par la réglementation" et qu'aucune méthode ne permet aujourd'hui de se passer d'un "organisme entier" pour suivre l'élimination d'un produit.

Objectifs

Ce projet vise à évaluer la façon dont des molécules (l’insuline par exemple dans des cas de traitement du diabète) agissent sur le corps et en combien de temps ces molécules sont éliminées par le corps. De plus, certains composants doivent être implantés sous la peau (par exemple : pompe à insuline). Dans cas-là, une analyse au niveau des tissus est réalisée, pour savoir comment les tissus réagissent en contact de ce composant qui a été implanté sous la peau.

Bénéfices attendus

Ce projet permet d'obtenir dans différents modèles animaux des données de pharmacocinétique (devenir du produit dans l’organisme) et pharmacodynamie (action du produit sur l’organisme) des produits de santé. Ces études permettront le développement de nouveaux traitements et d’améliorer le confort des patients par optimisation des modalités d’administration des traitements. Ainsi, il est possible d'analyser ces produits en vue de répondre aux exigences des autorités réglementaires dans l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché.

Procédures

Les animaux seront mis en contact avec la molécule à tester par injection. Ces injections durent quelques secondes et sont faites sur animaux non-anesthésiés la plupart du temps ou sur animal anesthésié dans le cas d’injection d’un produit visqueux par exemple. De plus une implantation sous la peau peut être réalisée pour certains type de dispositifs (environ 30 minutes -pompe à insuline par exemple). Une fois la molécule mise en contact avec l’animal, des prélèvements sanguins seront réalisées afin de pouvoir évaluer la présence de la molécule dans le sang. Un cathéter permanent ou temporaire pourra être mis en place en cas de prélèvements répétés. Tout au long des périodes de prélèvement, les animaux sont observés afin de détecter les points limites précoces. A la fin des prélèvements les animaux sont soit gardés en vie, soit mis à mort afin de réaliser une analyse sur les tissus qui étaient en contact avec le dispositif afin de voir si ce dernier est bien toléré dans le corps.

Impact sur les animaux

Les nuisances ou effets indésirables pouvant survenir chez les animaux sont, selon les procédures, les suivants : - douleur et stress liés à la chirurgie (maximum 3 à 5 jours (le plus souvent 1 à 2 jours)). (Implantation de cathéters ou implantation/injection du produit à tester) - perte de poids ou d’appétit liée aux effets de l’anesthésie et/ou de la chirurgie, pendant maximum 3 à 5 jours (le plus souvent 1 à 2 jours). (nuisance légère) - risque infectieux lié à la chirurgie, dans la semaine qui suit l’implantation des cathéters. - hématome ou œdème au niveau du site opératoire/de prélèvement dans la semaine qui suit l’implantation des cathéters. - Nuisance en cas d’effet secondaire du produit à tester (par exemple : risque d’hypoglycémie après injection d’insuline) pendant quelques heures après injection du produit.

Devenir

Les animaux n’ayant pas d’évaluation de la tolérance du tissu dans le corps pourront être ré-utilisés. Les animaux pour lesquels une évaluation de la tolérance doit être effectué seront mis à mort, car cette analyse est une analyse post-mortem avec analyse histologique des tissus.

Remplacement

L’utilisation d’animaux est requise par la réglementation. A ce jour, il n'existe pas de méthode alternative permettant d’évaluer de pharmacocinétique (devenir du produit dans l’organisme) et pharmacodynamie (action du produit sur l’organisme) des produits de santé. De plus pour l’évaluation du devenir du produit, au vu des phénomènes physiologiques en jeu (par exemple l’élimination dans les urines), avoir recours à un organisme entier est nécessaire.

Réduction

Pour réduire le nombre d'animaux inclus en étude, il est possible d'utiliser un même groupe "contrôle" (produit dont l'effet est déjà connu) pour plusieurs groupes "test" recevant des produits à tester différents. Des études préliminaires peuvent permettre également de sélectionner un produit test qui présente le plus d'intérêts à être développé, réduisant de ce fait le nombre de tests sur des produits ayant un intérêt moindre avant de lancer des études réglementaires a plus grandes échelles et devant répondre aux normes en vigueur pour l'élaboration du dossier pour la mise sur le marché (nombre d'animaux minimum, durée de mise en contact minimum, etc). Le fait de coupler les études de pharmacocinétique (devenir du produit dans l’organisme) et pharmacodynamie (action du produit sur l’organisme) et les évaluations de la tolérance locale permet de réduire le nombre d’animaux utilisés.

Raffinement

Des mesures sont mises en place pour limiter : - Le stress des animaux : avant la chirurgie, si nécessaire, une période d’habituation aux actes spécifiques est réalisée, pour réduire l’aspect anxiogène de ces manipulations. - Les enrichissements présents dans l’environnement des animaux sont renforcées en phase post-opératoire (ajout d’enrichissements alimentaires…), si cela n’impacte pas les résultats de l’étude. En cas de besoin, ajout d’aliments de soutien (gel, pâtée,…). - La douleur des animaux : en phase post-opératoire, les suivis sont renforcés. La présence d'un vétérinaire sur site permet également la réalisation de soins post-opératoires spécifiques et adaptés. Des points limites précoces sont mis en place.

Choix des espèces

L’espèce animale choisie est définie dans le(s) texte(s) de référence. Les produits de petite taille/miniaturisés seront testés préférentiellement chez le rat et le lapin. Les produits de taille importante seront préférentiellement testés chez les porcs/miniporcs et chiens. Lorsque plusieurs espèces répondent aux critères, le choix est arbitré par la durée de l’essai et par la quantité de sang nécessaire à l’analyse (pour une étude sur le long terme, utilisation d’espèces à longue durée de vie). Les critères pris en considération dans le choix du stade de développement sont les suivants : 1.Suivi des recommandations des textes de référence Le stade de développement est exprimé en âge ou en poids. Dans la plupart des cas, l’utilisation d’animaux adultes est recommandée. 2.Propriétés intrinsèques du produit à tester En l’absence de recommandation particulière dans le(s) texte(s) de référence et si la nature du produit le requière (exemple : molécule à destination pédiatrique), le stade de développement est pertinemment sélectionné. En l’absence d’exigence particulière, l’utilisation d’animaux au stade adulte est privilégiée. 3.Cas particulier des porcs domestiques Pas de recommandation spécifique réglementaire d’où le choix d’utiliser des porcs domestiques en croissance (âgés d’au moins 8 semaines). Etant donné les conditions d’hébergement, le comportement social, la taille et le poids, et la manipulation des animaux, l’utilisation de porcs domestiques en croissance est la plus appropriée dans ce projet. En cas de besoin d’utilisation d’animaux non-adultes pour le projet (hormis pour les porcs), le groupe en charge du bien-être animal au sein de notre structure (Structure du Bien Être Animal).

8 mini-porcs Yucatan vont être utilisés, tous tués à l'issue pour l'analyse de la zone greffée, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Opérés jeunes, à un âge que le porteur rapproche de celui d'un nourrisson, ils reçoivent sous anesthésie générale de deux à trois heures un greffon d'œsophage tiré d'un tissu adulte vidé de ses cellules, tenu par un tube souple qu'une endoscopie retire trois mois plus tard. Ils sont nourris de liquide pendant quatre semaines. Le porteur annonce une douleur possible pendant un à deux jours, une gêne pour avaler et le risque que le tube se bouche ou se déplace, avec toux, fausses routes et atteinte de la couture de l'œsophage, pour offrir "à terme" une autre option que les opérations actuelles chez l'enfant, si la méthode se confirme "sûre et réalisable". Il affirme qu'il n'existe "pas d'alternative non animale permettant d'évaluer complètement cette technique", les méthodes sans animaux ne reproduisant pas, selon lui, la déglutition, la cicatrisation, les défenses immunitaires et la croissance.

Objectifs

Certaines maladies sont à l’origine de la perte de certaines parties de l’œsophage chez l’enfant, ou le rendent inutilisable. Les opérations chirurgicales actuelles pour les traiter (par exemple remplacer l’œsophage par un morceau d’estomac ou de côlon) sont lourdes et peuvent entraîner des complications et des réinterventions. Nous testons une autre voie : un greffon d’œsophage préparé en laboratoire à partir d’un tissu d’adulte dont on a retiré toutes les cellules. Il ne reste que la charpente du tissu, comme une coquille vide que le corps accepte mieux et qui peut se recoloniser par des cellules ensuite. Ce greffon est remodelé pour avoir un diamètre adapté à l’enfant. Avant d’aider des enfants, nous devons vérifier la faisabilité et la sécurité dans un organisme vivant. Les mini-porcs sont choisis car leur taille, leur croissance et la chirurgie utilisée se rapprochent de celles d’un enfant. Les tests sur maquette ou au laboratoire ne permettent pas de reproduire la déglutition, la cicatrisation, l’immunité et la croissance. Les connaissances acquises (décellularisation, remodelage, soins après l’opération) pourront aussi bénéficier à d’autres greffes pédiatriques et renforcer le potentiel de l’ingénierie tissulaire.

Bénéfices attendus

Ce projet peut apporter des bénéfices à plusieurs niveaux, à court et à long terme, s’il confirme que la méthode est sûre et réalisable. Pour la recherche médicale. Les résultats enrichiront les données de base (sécurité, faisabilité, tolérance) nécessaires pour préparer un essai chez l’enfant. Les échantillons et observations aideront à comprendre comment le greffon se répare dans le temps. Pour les enfants concernés. Offrir, à terme, une autre option que les opérations actuelles quand l’œsophage manque ou ne fonctionne pas. Le greffon est pensé pour grandir avec l’enfant. On espère moins de complications, moins de réinterventions et une alimentation plus simple après la guérison. Pour la sécurité des soins. Améliorer la technique chirurgicale, définir un suivi après l’opération simple et clair : ce qu’il faut observer au quotidien, quels signes d’alerte surveiller, quand revoir l’animal et quelles actions entreprendre. L’objectif est de repérer plus tôt tout problème, de mieux le traiter et ainsi de réduire les complications et les réinterventions. Pour les familles. Si la méthode fonctionne, elle pourrait conduire à moins d’allers-retours à l’hôpital et à moins d’actes lourds, donc à un stress moindre pour l’enfant et ses proches. Cela peut harmoniser les pratiques entre hôpitaux et améliorer la prise en charge.

Procédures

Chaque animal aura une seule opération, réalisée alors qu’il est endormi complètement (anesthésie générale), pour mettre en place un morceau d’œsophage préparé et un petit tube souple (prothèse) à l’intérieur. Elle sert de tuteur. Elle maintient le passage ouvert, protège les coutures et stabilise le greffon pendant qu’il se fixe et cicatrise. Elle aide à éviter les rétrécissements et à ce que les parois ne se collent pas. Durée : 120 à 180 minutes. À 3 mois, un examen par caméra souple (endoscopie), aussi sous anesthésie générale, servira à retirer le tube. Durée : ~20 minutes. Si un problème apparaît, un deuxième examen pourra être fait. Durée : ~30 minutes. Des pesées rapides seront réalisées (environ 1 à 3 minutes). En dehors de ces actes, aucune autre manipulation ne sera faite sur un animal éveillé. Des médicaments contre la douleur et une surveillance vétérinaire sont prévus.

Impact sur les animaux

Après l’opération, les animaux peuvent avoir mal pendant 1 à 2 jours, être très somnolents, parfois un peu refroidis, et stressés. Ils peuvent ressentir une gêne pour avaler et bouger un peu moins au début. Les examens par caméra (endoscopies) peuvent provoquer une petite irritation locale. Le principal risque que nous voulons éviter est que le petit tube intérieur se bouche ou se déplace. Cela pourrait gêner la déglutition, faire remonter les liquides, provoquer de la toux ou des fausses routes et abîmer la couture de l’œsophage. Pour limiter ces risques : alimentation liquide 4 semaines, antalgiques, et surveillance vétérinaire rapprochée avec retrait du tube à 3 mois.

Devenir

Tous les porcs inclus dans ce projet seront mis à mort en fin d’étude afin de procéder aux analyses histologiques détaillées de la zone de greffe, étape indispensable pour évaluer la réparation tissulaire et au bon fonctionnement du greffon.

Remplacement

Nous avons d’abord cherché des solutions sans animaux (tests en laboratoire, modèles informatiques, mannequins, pièces d’organe artificielles). Ces méthodes aident, mais elles ne reproduisent pas ce qui se passe dans un corps d’enfant vivant : la circulation du sang, la déglutition répétée, la cicatrisation, les défenses immunitaires et la croissance. Pour savoir si le greffon d’œsophage est bien toléré, s’il tient en place, s’il reste ouvert pour laisser passer les liquides et s’il permet une alimentation normale, il faut l’observer dans un organisme vivant. Le mini-porc a été choisi car sa taille et son fonctionnement digestif se rapprochent de ceux d’un enfant ; il permet d’utiliser les mêmes gestes chirurgicaux et outils que chez l’humain. Il n’existe donc pas d’alternative non animale permettant d’évaluer complètement cette technique avant d’envisager une étude chez l’enfant. Si, au cours du projet, une méthode sans animal devenait disponible et suffisante pour répondre aux mêmes questions, elle remplacerait l’essai chez l’animal.

Réduction

Le projet a été conçu pour limiter au maximum le nombre d’animaux utilisés, tout en assurant des résultats fiables. Des tests préalables en laboratoire ont permis de préparer les greffons et d’anticiper les difficultés mécaniques liés aux sutures. Cela permet d’éviter des essais inutiles chez l’animal. Le nombre d’animaux nécessaires a été défini avec soin, en s’appuyant sur les résultats d’études animales précédentes. Chaque animal suivra un protocole précis permettant d’obtenir un maximum d’informations. Ce projet utilise ainsi le nombre minimal d’animaux possible, dans le respect du bien-être animal et des exigences scientifiques.

Raffinement

Toutes les étapes du projet seront réalisées sous anesthésie générale afin d’éviter toute douleur pendant les interventions. Des traitements contre la douleur seront systématiquement administrés après l’opération et adaptés à l’état de chaque animal. Les animaux seront suivis chaque jour, avec une attention particulière portée à leur comportement, leur alimentation et leur respiration. Un environnement confortable et enrichi sera mis en place pour réduire leur stress. Des points limites clairs ont été définis et seront appliqués. Les animaux seront hébergés dans un cadre favorisant leur bien-être. Ces mesures visent à garantir une prise en charge respectueuse, limitant au maximum la souffrance animale.

Choix des espèces

Le porc a été choisi pour sa ressemblance anatomique avec l’humain, notamment au niveau de l’œsophage. Contrairement aux petits animaux, il permet de réaliser les gestes similaires à ceux effectués chez l’homme. Le minipig Yucatan a été retenu pour sa taille, sa croissance lente et sa bonne tolérance aux manipulations, ce qui permet un suivi prolongé. Il sera utilisé à un âge jeune correspondant au stade de développement d’un nourrisson. Ce choix permet d’évaluer une technique qui pourrait, à terme, éviter des opérations lourdes chez les enfants, en proposant une réparation de l’œsophage sans utiliser d’organes sains.