Gerbilles de Mongolie

59 840 animaux non-humains, en majorité des souris et des rats mais aussi des cochons d'Inde, des hamsters dorés et des gerbilles, vont être utilisés, tous tués à l'issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent sur 28 jours maximum des administrations répétées de composés candidats médicaments à doses élevées, avec des prélèvements de sang, pour détecter précocement une toxicité. Le porteur indique que la recherche de doses toxiques ou maximales tolérées peut provoquer inconfort, stress, dommages réversibles voire irréversibles et douleur. Il reconnaît que des tests in vitro remplacent déjà des animaux mais affirme qu'il n'existe pas de test couvrant l'ensemble des systèmes biologiques, et cale le nombre d'animaux sur les normes ICH et OCDE.

Objectifs

Le projet a pour objectif : • d’étudier les putatifs mécanismes de toxicité liée à l’administration de la molécule d’intérêt. La détection précoce de toxicité permet d’arrêter le développement d’une molécule avant des études de toxicologie règlementaires couteuses d’un point de vue éthique et économique. Ces effets toxiques pourront être reliés à la concentration circulante du candidat médicament administré grâce à des données de toxicocinétique générées en parallèle. • de déterminer dans le cas de toxicité des biomarqueurs pertinents qui pourront être par la suite étudiés chez l’homme. •de caractériser éventuellement des populations répondeuses ou non à la molécule d’intérêt en associant des méthodes d’analyses ex vivo de génomique, protéomique ou métabolomique

Bénéfices attendus

Le projet vise à détecter très tôt dans le développement de effets de toxicité d'un composés test ce qui obligatoirment impliquerait l'arrêt du développement d’une molécule avant même les études de toxicologie règlementaires coûteuses d’un point de vue éthique, en animaux, et économique. Le projet

Procédures

Les animaux subissent des adminsitrations uniques voire répétées sur 28 jours maximum de composé d'intérêt à des doses élévées afin d'identifier des effets secondaires susceptibles d'être observés chez l'homme. Pour les voies d'administration contraignantes, les animaux sont anesthésiés pour éviter tout inconfort ou souffrance inutile. Des prélèvements de sang sur animaux vigiles ou anesthésié sont également effectués pour mesurer les concentrations du composés d'intérêt dans le sang ou les tissus pour évaluer l'exposition des animaux au composé ou suivre un biomarqueur qui réflète l'évolution de lésions. Le maximum d'administrations quotidienne est de 4 et ceux pendant 28 jours maximum. La durée de ces administrations vont de quelques secondes pour une voie orale à moins d'une heure pour les perfusions longue durée sur animal contraint et à plus d'une heure pour des animaux libre de leurs mouvements. Le maximum de prélèvements de sang est limité au volume totale de sang prélevé sur une semaine qui doit être infèrieur à 10% du volume de sang total. La durée de ces prélèvements n'excèdent pas 2 minutes.

Impact sur les animaux

La recherche de dose toxiques ou de doses maximales tolérées occasionne de l'inconfort, du stress, des dommages réversibles voire irréversibles et potentiellement de la douleur chez les animaux. Les administrations et les prélèvements répétées de sang sur animal vigile vont également générer du de l'inconfort et du stress sachant que si la voies d'adminsitration ou de prélèvements est jugées douloureuse ou dangereuse pour l'animal ou l'opérateur , l'animal est systématiquement anesthésié.

Devenir

Les animaux sont mis à mort en fin d'étude

Remplacement

De nombreux test in vitro de toxicité remplacent déjà les animaux. Il s'agit de tests orientés sur un organes. Il n'existe pas de tests englobant l'ensemble des systèmes biologiques

Réduction

Le nombre d'animaux est défini par les recommandations internationales comme les normes ICH, OCDE

Raffinement

L'ensemble des procédures contraignantes jugées douloureuses pour les animaux sont faites sous anesthésie générale par inhalation ou par injection de composés à propriétés anesthésiantes. Les étapes de contention sont limitées (

Choix des espèces

Le choix de l’espèce est défini par les lignes directrices internationales (ex. ICH, CHMP, OECD, WHO, FDA, MHLW) et sur des bases scientifiques telles que la cible thérapeutique visée, le(s) véhicule(s) envisagé(s) et les données disponibles de pharmacocinétique, de métabolisme et de toxicologie in vitro. Le stade adulte est celui utilisé afin de disposer d’animaux dont les systèmes biologiques sont matures. Exceptionnellement, des animaux nouveau-nés pourraient être utilisés si un impact sur le développement de l’animal doit être évalué.