Etudes des mécanismes physiopathologiques et évaluation d’une nouvelle approche thérapeutique dans deux modèles murins de maladie de dépôts de chaînes lourdes s(=HCDD)

Nous développons depuis de nombreuses années des modèles murins transgéniques permettant l’étude d’un groupe de pathologies, les maladies de dépôt d’immunoglobulines monoclonales, qui viennent gravement compliquer des maladies hématologiques tel que le myélome multiple. Le pronostic vital des patients est souvent engagé. Ces maladies se caractérisent par le dépôt dans divers organes de tout ou partie d’un anticorps qui est produit en excés lors d’une prolifération plasmocytaire monoclonale. Nous disposons depuis quelques années au laboratoire de 2 modèles murins reproduisant en partie l’une de ces maladies, la maladie de dépôt de chaînes lourdes d’immunoglobuline monoclonale. L’une de ces lignées a déjà fait l’objet d’une publication dans le journal de référence dans le domaine de l’hématologie. Ce modèle ne reproduit qu’en partie les lésions rénales de la maladie, nous avons notamment noté l’absence de glomérulosclérose nodulaire rénale qui est constante chez les patients, et l’absence d’insuffisance rénale. Dans le but d’obtenir un phénotype qui se rapproche d’avantage de la maladie humaine,nous désirons dans un premier temps croiser cette lignée avec une lignée déjà présente au laboratoire et exprimant un oncogène humain. Ce modèle présente un phénotype de prolifération plasmocytaire, ce qui nous permettrait d’augmenter le nombre de plasmocytes dans notre modèle et donc la quantité de chaîne lourde pathogène produite. Une fois ce premier objectif atteint, la finalité de cette partie du projet est de tester une molécule thérapeutique déjà utilisée en clinique humaine dans d’autres pathologies, et qui permettrait d’éliminer les dépôts d’immunoglobulines des reins de nos animaux. Nous avons créé un deuxième modèle afin de mieux comprendre les mécanismes de toxité des chaînes lourdes. Ce modèle a déjà fait l’objet d’une autorisation de projet qui c’est achevé en juin 2025, qui nous a permis de caractériser ce modèle sur le plan immunologique, mais pas au niveau rénal. Ce modèle nous permet de mimer les mécanismes précoces de la maladie et d’évaluer la toxité des chaînes lourdes d’immunoglobulines. Ce modèle est inductible, nous devons traiter les animaux avec du tamoxifène pour induire la maladie.

Aucun traitement éliminant spécifiquement les dépôts d’immunoglobulines n’est actuellement disponible pour les patients. Bien qu’imparfait, nos modèles sont les seuls permettant de reproduire les phases précoces de la maladie. D’une part, le premier modèle nous a déjà permis d’élucider une partie des mécanismes physiopathologiques de l’apparition de la maladie in vivo, et d’étudier la toxicité des chaînes lourdes sur le rein. Il nous a aussi permis de commencer à faire des tests thérapeutiques. Ces résultats ont obtenu un accueil très enthousiaste de la part de la communauté scientifique. Ce nouveau projet vise à la fois à à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et à tester un potentiel nouveau traitement qui pourrait permettre l’amélioration rapide de la fonction rénale des patients. Les résultats de cette étude seront publiés et accessibles à la communauté scientifique et médicale.

Les animaux seront soumis à des prélèvements urinaires dans des cages dédiées sur une courte période (4H) pour analyser la fonction rénale (2 prélèvements, en début et en fin d’expérience), à des prélèvements de sang réguliers sous anesthésie pour suivre plusieurs paramètres biochimiques, à l’administration par gavage d’un médicament (1 fois par semaine pendant 8 semaines) sur animal vigile et enfin à l’injection par voie intra-veineuse d’un autre médicament.

En ce qui concerne la procédure 1, à ce jour, nous n’avons pas constaté d’insuffisance rénale symptomatique et/ou de souffrance et/ou de mortalité chez nos animaux en dépit des dépôts de chaîne lourde d’immunoglobuline, même sur des animaux âgés. La lignée Bcl2 conservée à l’animalerie ne développe pas de tumeurs, donc nous ne nous attendons pas à un phénotype dommageable chez nos animaux. Les injections intraveineuses, les prélèvements sanguins et les prélèvements urinaires en cage métabolique sont des interventions de classe légère qui seront réalisées par du personnel qualifié et expérimenté. Idem pour la procédure 2, les animaux possèdent un phénotype non dommageable et toutes les interventions (injections intrapéritonéales, prélèvements sanguins et prélèvements urinaires en cage métabolique), réalisées par du personnel expérimenté, sont des interventions de classe légère.

Tous les animaux de chaque procédure seront euthanasiés en fin d’expérimentation afin de réaliser des analyses anatompathologiques sur les reins.

Ce type de pathologie, avec en particulier une atteinte rénale, a déjà été reproduit avec succés chez la souris. Les études in-vivo chez la souris permettent de mieux évaluer le potentiel thérapeutique des molécules, même si elles ne préfigurent pas des résultats qui seront obtenus chez l’humain. Les animaux seront utilisés à partir de 6 mois en fonction de la vitesse d’apparition des dépôts et des lésions associées qui sont des mécanismes relativement long.