Développement d’un dispositif de préservation prolongée du cœur pour la transplantation

La transplantation cardiaque, traitement de référence de l’insuffisance cardiaque avancée, est limitée par le manque de donneurs. En France, environ 1 000 patients attendent une greffe cardiaque, pour seulement 400 transplantations réalisées par an, entraînant le décès de 11 % des patients en liste d’attente. Plusieurs facteurs expliquent cette pénurie : refus familiaux ou contre-indications médicales au prélèvement, contraintes géographiques liées à la durée de conservation actuelle limitée à 4 heures, et proportion croissante de donneurs « marginaux » (âge >65 ans, facteurs de risque cardiovasculaires, arrêt cardiaque récent) dont les greffons sont plus fragiles. Le projet vise à développer une machine transportable capable de perfuser et d’oxygéner le cœur en continu hors du corps, prolongeant la conservation jusqu’à 12 heures. Cela permettrait d’élargir le rayon de prélèvement géographique, d’améliorer la qualité des greffons et de faciliter l’organisation des transplantations. Un liquide de perfusion spécifique, développé par un laboratoire partenaire, sera utilisé pour optimiser la protection du cœur. Les trois objectifs sont : 1) déterminer la température optimale de conservation de cœurs standards (donneur en mort encéphalique) ; 2) déterminer la température optimale pour les cœurs de donneurs marginaux ; 3) évaluer l’efficacité du dispositif dans un modèle de transplantation cardiaque chez le porc. Ces travaux pourraient augmenter le nombre de cœurs transplantables et améliorer la survie des patients en attente de greffe.

Le système proposé représente une avancée majeure pour la transplantation cardiaque en permettant une préservation des greffons jusqu’à 12 heures, contre 4 heures actuellement. Cette innovation offrira une meilleure protection de l’organe, réduisant ainsi les défaillances précoces post-transplantation. Face à la pénurie d’organes, les équipes de transplantation sont contraintes de prélever fréquemment des donneurs à critères élargis : personnes de plus de 55 ans, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou ayant subi un arrêt cardiaque prolongé. Cette catégorie inclut également les donneurs Maastricht 3, prélevés après arrêt circulatoire contrôlé, une source en forte expansion. Ces greffons marginaux présentent cependant un risque élevé de défaillance primaire et d’échec de transplantation. Le système proposé permettra d’augmenter le nombre d’organes utilisables en optimisant la préservation et l’évaluation de ces cœurs marginaux avant transplantation. Au-delà des aspects médicaux, le système présente des bénéfices écologiques et sociétaux considérables. Actuellement, la contrainte des 4 heures oblige les équipes médicales à voyager en avion pour les prélèvements, générant une empreinte carbone importante. L’allongement de la durée de préservation jusqu’à 12 heures permettra d’utiliser les transports routiers ou ferroviaires, réduisant ainsi l’impact environnemental. Cette extension temporelle transformera également l’organisation des transplantations. Aujourd’hui, la limite de 4 heures impose de réaliser les interventions en urgence, le plus souvent en pleine nuit, conditions de travail non optimales pour garantir les meilleurs résultats. Avec ce système, il sera possible de différer les transplantations aux heures ouvrables, améliorant ainsi les conditions d’intervention et potentiellement les résultats cliniques. L’avantage logistique est également notable : actuellement, des transplantations sont parfois refusées car une urgence chirurgicale occupe déjà le bloc opératoire. Le système permettra de préserver le greffon jusqu’à la disponibilité du bloc opératoire, éliminant cette contrainte ce qui en fait un atout considérable pour l’organisation des soins. Le système contribuera ainsi à mieux gérer les ressources hospitalières tout en offrant davantage d’opportunités de transplantation aux patients en attente.

Au maximum 79 animaux seront soumis à un prélèvement cardiaque sous anesthésie générale. La durée moyenne de la procédure chirurgicale de prélèvement cardiaque est de 2 heures. Au maximum 23 transplantations cardiaques seront réalisées ; la durée moyenne de la procédure chirurgicale de transplantation cardiaque est de 3 heures (30 minutes pour l’ouverture de la cage thoracique et l’instauration de la circulation externe nécessaire le temps de la transplantation ; 60 minutes pour la réalisation des anastomoses vasculaires entre le greffon cardiaque et le receveur ; 90 minutes pour l’assistance circulatoire et l’évaluation de la fonction cardiaque). La totalité des animaux transplantés seront maintenus en vie 90 minutes après la réalisation de la transplantation afin d’évaluer la fonction cardiaque.

Le stress pré-opératoire lié à la manipulation, au transport et au changement d’environnement constitue une nuisance attendue. Afin de le limiter, les animaux bénéficieront d’une période d’acclimatation d’une semaine avant leur inclusion dans le protocole expérimental. S’agissant de procédures expérimentales réalisées sous anesthésie générale balancée sans réveil, aucun effet indésirable ni nuisances supplémentaire ne sont attendus pour l’animal qui sera euthanasié en fin de procédure ou en cas d’échec de l’anesthésie.

Les animaux seront tous déclarés morts en cours d’expérimentation en raison de l’explantation du cœur pour la procédure ou l’analyse histopathologique et moléculaire des tissus myocardiques après la transplantation indispensable à la compréhension des résultats.

Le modèle animal choisi est le porc. Il présente une physiologie circulatoire (Fréquence cardiaque proche de 100/min, débit cardiaque entre 3,5 et 4 L/min pour un poids de 50 kg) et une anatomie cardiovasculaire proches de celles de l’homme. La modélisation chirurgicale est facilitée par l’usage du gros animal, notamment pour les canulations artérielle et veineuse nécessaires pour sa perfusion isolée. Cette convergence permet une adaptation optimale de l’espèce aux expérimentations et limitera au minimum d’échecs techniques. Enfin notre protocole prévoit des prélèvements sanguins et des biopsies myocardiques répétées sur le cœur perfusé ex situ avec respectivement un volume (10 mL) et un poids (20 mg) de prélèvement minimum afin de pouvoir réaliser les analyses plasmatiques et tissulaires respectivement. Là encore, l’expérimentation sur le porc est adaptée pour ces prélèvements répétés, contrairement à un modèle rongeur qui permettrait un recueil plasmatique et tissulaire de plus faible quantité. Les animaux utilisés dans le protocole expérimental sont des porcs de 55 à 65 kg. A ce stade de développement les porcs ont un système circulatoire très proche de l’homme et leur gabarit permet une modélisation chirurgicale optimale, notamment pour la canulation de l’aorte et de l’artère pulmonaire pour l’instrumentation du cœur isolé sur le module de perfusion ex situ . Par ailleurs, le volume sanguin nécessaire à la perfusion cardiaque ex situ normothermique sera recueilli sur l’animal, juste avant l’explantation du cœur et la mise à mort de l’animal. Ce volume sanguin doit être de 1500 mL, ce qui justifie d’inclure des animaux ayant une masse sanguine d’au moins 2,5 à 3 litres, soit un poids supérieur à 50 kg afin de ne pas avoir de difficultés pour recueillir 1500 mL au moment de l’exsanguination.