Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-152615)
Tous tués à l’issue, 185 rats reçoivent par gavage de la quétiapine à la moitié de la dose létale 50, seule ou associée à des opioïdes et des benzodiazépines, dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré. Le porteur écrit s’attendre « possiblement au décès » en raison de la dose choisie, et décrit une sédation pouvant aller jusqu’au coma, avec hypothermie et dépression respiratoire. Chaque rat subit une chirurgie de vingt minutes à une heure, certains jusqu’à vingt prélèvements sanguins sur animal vigile, et ceux porteurs de sondes de télémétrie sont hébergés seuls jusqu’à la fin. L’objectif déclaré est de comprendre la toxicité d’un médicament de plus en plus impliqué dans des surdoses humaines.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La quétiapine est un antipsychotique de plus en plus prescrit dans la prise en charge de la dépression chez les patients bipolaires et dans la prise en charge de la schizophrénie ainsi que chez les patients présentant des troubles anxieux généralisés. En raison de la fragilité de ces patients et l’accès encore peu restreint en comparaison à d’autres médicaments tels que les opioïdes, le quétiapine est de plus en plus mésusée et se retrouvent impliqués dans un nombre d’overdoses grandissant au cours des 4 dernières années en particulier en Europe. Bien que la quétiapine ne soit décrite comme agissant directement sur les récepteurs aux opioïdes, la prise massive de quétiapine semble induire une dépression respiratoire en plus d’un effet cardiovasculaire qui peut aller jusqu’à entrainer le décès du patient, et pour laquelle le mécanisme d’action reste à ce jour inconnu. Ainsi, les effets neurorespiratoires délétères constatés en clinique en cas de surdosage à la quétiapine seule ou lors de poly-intoxications, nous ont conduits à concevoir ce travail expérimental chez le rat, avec pour objectifs de caractériser selon une approche pharmacocinétique/pharmacodynamique, les effets toxiques (neuro-respiratoires et cardiovasculaires) induits par l’administration par voie orale de quétiapine seule à forte dose, ou en association avec les dépresseurs du système nerveux central, notamment les opioïdes et les benzodiazépines que l’on retrouvent fréquemment détectés dans les prélèvements sanguins post-mortem des intoxications attribuées à la quétiapine.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet permettront de caractériser les mécanismes de toxicité en particulier d’ordre neurorespiratoires et cardiovasculaires induits par l’administration de la quétiapine seule ou en association avec d’autres dépresseurs du système nerveux central, et ainsi de mieux comprendre les mécanismes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des interactions entre ce neuroleptique et les psychotropes étudiés que l’on retrouve de plus en plus fréquemment dans les intoxications, en particulier chez les patients dépressifs, plus à risque de surconsommation médicamenteuse, et ainsi permettre l’optimisation ou le développement de nouvelles thérapeutiques au-delà du simple traitement symptomatologique pour la prise en charge des patients intoxiqués.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la caractérisation de la fonction ventilatoire, tous les animaux subiront une procédure chirurgicale (20 mins) + gavages de molécules (30 secondes – 1 minute par gavage). Pour l’étude cinétique et métabolique, les animaux subiront tous une procédure chirurgicale (30 mins) + gavages de molécules (30 secondes – 1 minute par gavage) + prélèvements de sang sur animaux vigiles (20 prélèvements ; 1 prélèvement : 30 secondes). Pour l’évaluation de la fonction respiratoire périphérique ou la fonction cardiaque, tous les animaux subiront une procédure chirurgicale (45 mins à 1h) + gavages de molécules (30 secondes – 1 minute par gavage).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
On s’attend surtout à des effets indésirables de type sédation pouvant aller d’une réduction de l’activité locomotrice jusqu’au coma en particulier dans le cas des associations médicamenteuses avec hypothermie et dépression respiratoire. De par le choix de la dose (50% de la dose létale 50), on s’attend possiblement au décès. La présence de ces effets, leur durée ainsi que leur intensité varient en fonction des molécules et des associations qui seront administrées. De plus, un stress lié au gavage, aux anesthésies et aux injections pourrait être perçu par l’animal lors des procédures expérimentales. Un risque de fausse route suite au gavage est à prendre en compte. En outre, lors de la quantification de la réponse ventilatoire, les rats seront isolés seuls dans le système dédié pendant 6 heures. De plus, après la chirurgie d’implantation des sondes de télémétrie pour les mesures de la fonction diaphragmatique et cardiaque, les rats seront hébergés en cages individuelles jusqu’à la fin de l’expérimentation ce qui pourra également induire un stress.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réutilisation des animaux est impossible en raison de la récupération post-mortem de l’appareillage de télémétrie ou de l’atteinte d’un point limite (atteinte du volume sanguin de prélèvement maximal autorisé) qui requiert la mise à mort des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des procédures ne sont pas remplaçables par des expériences in silico ou in vitro, en raison d’une approche physiopathologique du système respiratoire et cardiovasculaire intégrée sur animal entier ainsi que la caractérisation du comportement pharmacocinétique de la quétiapine dont les différentes phases ne peuvent être évaluées dans leur intégralité que par l’utilisation d’animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
D’après nos expériences précédentes avec des modèles animaux similaires, il a été déterminé que l’utilisation d’un groupe de 8 animaux est suffisante pour conduire une analyse statistique fiable. Ce nombre de 8 rats par groupe a été prédéfinie par une approche statistique adéquate. De plus, il est prévu d’utiliser le même animal pour les mesures des gaz du sang artériel, les mesures de lactatémie, ainsi que l’étude pharmacocinétique, ce qui permettra de réduire le nombre total d’animaux nécessaires grâce à une technique de dosage par microprélèvements. Enfin, si aucun effet ventilatoire significatif n’est perçu à la suite des associations médicamenteuses, celles-ci ne seront pas étudiées en gaz du sang, ni en électromyographie, dans le but de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La surveillance quotidienne des animaux sera assurée par un personnel qualifié, et des points limites spécifiques adaptés seront mis en place pour détecter et réduire toute souffrance ou douleur. Si nécessaire, des antalgiques seront administrés, tout en veillant à ne pas perturber le déroulement de l’expérience. En cas de besoin, des procédures réglementaires de mise à mort anticipée seront appliquées . Toutes les interventions chirurgicales prévues dans ce projet seront réalisées sous anesthésie générale et accompagnées d’une gestion adéquate de la douleur pendant la période péri-opératoire. De plus, une ouate en silicone sera utilisée après la chirurgie pour favoriser une meilleure cicatrisation et une prise en charge plus rapide en cas de saignement. Enfin, l’étude pharmacocinétique sera réalisée à l’aide de microprélèvements dans le but de réduire au maximum le volume sanguin à prélever.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rongeur, et plus spécifiquement le rat, est un modèle très pertinent notamment du fait de sa physiologie respiratoire et cardiovasculaire très proche de la physiologie humaine. En plus de sa taille importante qui permet une facilité et une répétabilité des prélèvements, son métabolisme est très semblable à celui de l’Homme, ce qui facilitera la translation des données pharmacocinétiques à l’Homme. Pour les études télémétriques (pléthysmographie, éléctromyographie et électrocardiographie), la pose des sondes est plus aisée et donc plus reproductible. Des rats jeunes adultes âgés de 6 à 8 semaines ayant un poids de 250 à 350 g seront utilisés dans le but de pouvoir faire l’analogie avec ce que l’on retrouve dans la littérature scientifique, la population jeune étant la plus affectée par les problèmes de mésusage de substances en particulier dans un contexte de pathologie psychiatrique sous-jacente.