Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-176921)
1 120 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent des injections quotidiennes de PCP pendant dix jours pour reproduire un modèle de schizophrénie, puis des injections de petites molécules et des tests comportementaux légers, avant le prélèvement du cerveau. Le porteur indique que le PCP diminue l’appétit et les interactions sociales, cette baisse d’interaction étant précisément le paramètre mesuré. Il affirme que le recours à la souris est « guidé par des considérations scientifiques, techniques et éthiques » et que l’expérimentation humaine « ne peut atteindre ce niveau de résolution ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La schizophrénie touche 1% de la population. Les traitements actuels en contrôlent mal les symptômes et ont de lourds effets secondaires. Des activateurs du récepteur mGlu2 du glutamate sont actuellement en étude clinique mais les premières molécules ont échoué du fait d’une interférence avec les antipsychotiques atypiques actuels. Si les molécules mGlu2 restent de bons candidats pour un traitement de première intention, cela amène d’importantes questions. Ce projet cherche à 1) décrypter la signalisation du récepteur mGlu2 dans le cerveau avec l’espoir de trouver de nouveaux régulateurs / effecteurs, 2) caractériser l’altération de ces nouveaux régulateurs et effecteurs dans des modèles précliniques établis de la schizophrénie, 3) déterminer l’impact des antipsychotiques actuels sur ces nouveaux effecteurs et régulateurs pour comprendre l’interférence entre les deux classes d’antipsychotiques 4) déterminer l’importance des nouveaux régulateurs et effecteurs dans la capacité du récepteur mGlu2 à reverser des déficits comportementaux de modèles précliniques de schizophrénie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet devrait apporter une meilleure compréhension du mode d’action d’une nouvelle génération prometteuse d’antipsychotiques et de son interférence avec les antipsychotiques atypiques actuellement utilisés.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des animaux vigiles recevront des injections sous cutanées de PCP (1 injection par jour pendant 10 jours), des injections intrapéritonéales de petites molécules (1 injection qui met 30 min à agir) et soit seront sacrifiés pour prélévements biochimiques/immunofluorescence soit passeront des tests comportementaux de classe légère (2 jours pour l’ensemble des tests).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les lignées KO 5-HT2A , KO mGlu2 et le modèle chimique PCP ont des phénotypes non dommageables. D’anciennes publications sur le modèle PCP décrivent une diminution d’appétit et une diminution d’interaction sociale. La diminution d’interaction sociale est justement l’un des paramètres que l’on cherche à mesurer dans le modèle PCP et qui est réversé par les antipsychotiques glutamatergiques. Contrairement aux publications initiales, les dernières publications sur le modèle PCP subchronique (doi.org/10.1016/j.pbb.2018.09.007) et le suivi de poids lors de notre dernier projet (1316-7251_iExplore-RAM-O1-F-003) ne montrent pas de variation de poids par rapport aux souris Véhicule. Dans nos mains le modèle PCP n’a jamais atteint les points limites que nous continuerons de surveiller. Les manipulations envisagées ne présentent pas de douleur d’un niveau supérieure à une piqure d’aiguille et nous ne devrions pas avoir besoin de recourir à des antalgiques/analgésiques. Le PCP injecté aux animaux a lui même été initialement développé comme un analgésique. Comme l’injection répétée de PCP induit une diminution de l’interaction sociale et de l’appétit nous la classons comme modérée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
procédure 1: tous les animaux de cette procédure seront mis à mort pour le prélèvement du cerveau nécessaire aux analyses biochimiques et protéomiques. procédure 2: tous les animaux de cette procédure seront mis à mort pour le prélèvement du cerveau nécessaire aux analyses par immunofluorescence. procédure 3: tous les animaux de cette procédure seront mis à mort pour prélèvements biochimiques pour réutilisation possible dans d’autres projets.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Comme il est impossible de rendre compte de l’hétérogénéité et de la complexité du cerveau et de la circuiterie neuronale dans des cultures cellulaires, nous aurons recours à des modèles animaux pour étudier in vivo la réponse biochimique aux antipsychotiques. Ces analyses biochimiques impliquant le prélèvement du cerveau, elles sont impossibles directement chez l’homme. Les réponses comportementales aux antipsychotiques ne peuvent être mesurées que sur l’organisme conscient, excluant un travail sur cultures cellulaires. Le modèle souris est particulièrement adapté au projet car il est un standard dans la mesure de l’action des antipsychotiques toutes générations confondues avec des tests comportementaux bien établis pour cette espèce, ce qui limitera les mises au point et donc le nombre d’animaux utilisés. De nombreux modèles génétiques et de nombreux outils moléculaires sont disponibles pour la souris et permettront de visualiser ou de cibler spécifiquement des mécanismes cellulaires ou des protéines. L’expérimentation humaine ne peut atteindre ce niveau de résolution. Enfin, l’état actuel des connaissances ne permet pas une modélisation informatique des phénomènes cérébraux impliqués dans l’action des antipsychotiques. Nous considérons donc le recours à la souris comme guidé par des considérations scientifiques, techniques et éthiques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos principales grilles de lecture sont la protéomique, l’immunofluorescence et les tests comportementaux. La protéomique permet de caractériser et quantifier en relatif des milliers de protéines en une seule expérience. L’immunofluorescence permet de réaliser une multitude de combinaisons de marqueurs à partir d’un animal. Le modèle PCP décrit dans la saisine est un modèle d’étude privilégié du fait de sa robustesse dans l’établissement du phénotype « schizophrénie » (100 % des individus) et de la réponse aux antipsychotiques. Nos méthodes statistiques concernant des données de protéomique (significance B), de biochimie et d’immunofluorescence (Anova) ont déjà été éprouvées et publiées à maintes reprises par nous et/ou des collègues du domaine.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les manipulations envisagées ne présentent pas de douleur d’un niveau supérieur à une piqure d’aiguille et nous ne devrions pas avoir besoin de recourir à des antalgiques/analgésiques. Le PCP injecté aux animaux a lui même été initialement développé comme un analgésique. Avant les premières injections les souris seront habituées à la manipulation quotidiennement pendant 1 semaine pour effacer les stress de transport et de manipulation. Les lignées choisies et le modèle chimique PCP ont un phénotype non dommageable. La répétition des injections sous cutanées journalières au même point pouvant entrainer une inflammation et une gêne pour l’animal nous déplacerons chaque jour le point d’injection sous cutanée. Pour les souris prétraitées en IP journalières, les injections seront décalées chaque jour de bas en haut du ventre de l’animal coté droit pour ne pas risquer de percer la vessie ou le caecum. Les animaux pour les expériences de comportement (procédure 3) passeront l’ensemble des tests comportementaux du moins stressant au plus stressant. Les souris sont hébergées en groupes de 4 à l’intérieur desquels elles ne reçoivent pas les mêmes traitements, ce qui élimine le stress d’isolement et la propagation de la douleur sociale. Les cages présentent un enrichissement intermédiaire (petite maison, alvéole de boite à oeufs et serpentin en carton) qui stimule l’activité et limite l’agressivité. la fréquence d’observation est assurée, au minimum une fois par jour, par les animaliers de la zone d’expérimentation animale et par le chercheur (qui se rend chaque jour dans la zone d’expérimentation animale pour ce traitement et/ou pour d’autres expériences). Notre projet pour 5 ans impliquant une équipe de 3 personnes nécessitera 1120 souris issues de plusieurs lignées spécifiques déjà élevées dans nos animaleries. Les procédures décrites dans ce document ne nécessiteront aucune mise au point et sont standards dans l’étude de la réponse aux antipsychotiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Comme il est impossible de rendre compte de l’hétérogénéité et de la complexité du cerveau et de la circuiterie neuronale dans des cultures cellulaires, nous aurons recours à des modèles animaux pour étudier in vivo la réponse biochimique aux antipsychotiques. Ces analyses biochimiques impliquant le prélèvement du cerveau, elles sont impossibles directement chez l’Homme. Les réponses comportementales aux antipsychotiques ne peuvent être mesurées que sur l’organisme conscient, excluant un travail sur cultures cellulaires. Le modèle souris est particulièrement adapté au projet car il est un standard dans la mesure de l’action des antipsychotiques toutes générations confondues avec des tests comportementaux bien établis pour cette espèce, ce qui limitera les mises au point et donc le nombre d’animaux utilisés. De nombreux modèles génétiques et de nombreux outils moléculaires sont disponibles pour la souris et permettront de visualiser ou de cibler spécifiquement des mécanismes cellulaires ou des protéines. L’expérimentation humaine ne peut atteindre ce niveau de résolution. Enfin, l’état actuel des connaissances ne permet pas une modélisation informatique des phénomènes cérébraux impliqués dans l’action des antipsychotiques. Nous considérons donc le recours à la souris comme guidé par des considérations scientifiques, techniques et éthiques.