Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-01-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-200973)
590 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère, la gravité sévère concernant la majorité d’entre elles. Elles reçoivent une injection de vecteur viral dans le cerveau puis passent jusqu’à sept tests comportementaux, certaines femelles subissant des prélèvements d’urine et des frottis vaginaux. Le modèle d’Alzheimer utilisé peut provoquer des crises d’épilepsie spontanées entraînant une mortalité anticipée. La plupart seront tuées pour analyse des tissus, dix femelles servant de stimulus social étant proposées à d’autres projets, et le porteur teste une thérapie génique ciblant un gène candidat, le Transgelin3.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative encore incurable, et dont l’apparition semble liée à des phénomènes d’inflammation dans le cerveau (ou neuroinflammation). Un nouveau gène candidat qui permet de réduire de façon sélective les phénomènes de neuroinflammation observés dans des cellules humaines dérivées de patients a récemment été identifié in vitro. Ce gène pourrait avoir des effets bénéfiques dans le contexte de la MA et ainsi représenter une nouvelle cible thérapeutique, ce qui doit maintenant être testévalidé in vivo. Ce projet va tester une approche de thérapie génique dans un modèle murin de la MA : en augmentant l’expression de ce gène candidat par certaines cellules du cerveau, une diminution de la neuroinflammation devrait être observée. Les cellules ciblées par la thérapie génique sont ici les astrocytes, des partenaires clés pour la survie des neurones et des régulateurs de la neuroinflammation. Ce projet cherche à évaluer l’efficacité de cette stratégie thérapeutique, visant une meilleure régulation de la neuroinflammation sur les atteintes comportementales, dans un modèle transgénique souris de la MA. L’objectif est de prévenir/ralentir le développement de certains symptômes comportementaux, déficits mnésiques et altérations des cellules et du cerveau caractéristiques de la MA.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans une démarche translationnelle, de la compréhension des mécanismes fondamentaux à une application clinique chez l’humain. Ce projet doit déterminer le potentiel thérapeutique du gène candidat, et fournir des données précliniques en faveur de son ciblage chez les patients ou comme marqueur du développement de la MA. À long terme, l’objectif est d’identifier des potentiels médicaments induisant l’expression du gène candidat chez des patients atteints de la MA.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris recevront une injection intracérébrale de vecteurs viraux (environ 30 min de chirurgie par souris). Ces injections seront réalisées sous anesthésie et analgésie. Après 1 mois minimum certaines souris passeront 7 tests de comportement (qui visent à évaluer la mémoire, la sociabilité, l’anxiété et l’anhédonie des souris (tests de 5 à 10 min chacun) ; en 2 sessions de 4-5 semaines et 2 semaines respectivement, en laissant 2-3j de repos entre chaque test, les 2 sessions étant espacées de 3 mois). Ces tests sont peu stressants. Certaines femelles seront prises en contention pendant 1 à 2 minutes pour prélever leur urine et réaliser un frottis vaginal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables attendus sur les animaux utilisés dans ce protocole sont les suivantes : douleur liée à la chirurgie intracérébrale et faible stress lié aux test comportementaux. Douleur et stress seront pris en charge et réduits au minimum par des procédures adaptées (analgésie, anesthésie et habituation à l’expérimentateur, respectivement) Enfin certaines souris modèle de la maladie d’Alzheimer peuvent présenter des crises d’épilepsies spontanées très brèves (de 5 à 30 sec de durée) et assez peu fréquentes (1 par semaine en moyenne) entre 1 et 3 mois d’âge, qui peuvent conduire à une mortalité anticipée, sans que le bien-être des animaux semble altéré entre les crises, car les souris qui présentent une crise d’épilepsie soit en meurent immédiatement, soit s’en remettent immédiatement et sans anomalie mesurable.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés (à l’âge de 3 ou 10 mois) par des méthodes adaptées et validées, pour analyse post mortem complète des tissus. 10 souris femelles « sauvages » servant de stimulus pour les tests de comportement d’interaction sociale, n’ayant pas reçu d’injection ou de chirurgie seront proposées pour utilisation dans d’autres projets.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet est basé sur des résultats obtenus in vitro qui ont mis en évidence les effets anti-inflammatoires bénéfiques du gène candidat dans le contexte de la MA. Le cerveau est un organe complexe dans lequel interviennent de nombreuses interactions entre cellules. Ces interactions ne sont pour le moment pas fidèlement reproduites dans des modèles in vitro ou in silico, ce qui nécessite l’utilisation de modèles animaux. En particulier, il existe des souris modèles de la MA qui reproduisent de nombreux symptômes de la MA. Ces modèles permettent d’étudier les cellules cérébrales dans leur environnement normal, en interaction avec le système immunitaire périphérique, qui joue un rôle clé pour moduler l’inflammation dans le cerveau. Ces souris modèles ont également l’avantage de permettre l’’évaluation des symptômes cliniques très invalidants pour les patients MA (ex. déficits mnésiques, anxiété), ainsi que leur potentielle restauration par notre stratégie thérapeutique. Ces symptômes cliniques ne peuvent pas être reproduits dans un modèle ne représentant que partiellement un organisme. Au final, seules une approche sur un mammifère modèle possédant un cerveau complexe nous permet de faire la preuve de l’intérêt thérapeutique de notre stratégie, dans une approche translationnelle de validation préclinique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet prévoit au maximum 590 souris nées dans notre élevage ou provenant d’un fournisseur agréé . Le nombre d’animaux dans chacun des groupes expérimentaux sera réduit au minimum nécessaire permettant une interprétation statistique fiable des résultats. Chaque animal sera analysé de manière approfondie, pour obtenir plusieurs mesures biologiques d’intérêt par animal ( certaines souris auront chacune 7 tests comportementaux suivie d’une analyse biochimique ou de biologie moléculaire post-mortem. Ceci permet de réduire le nombre total d’animaux nécessaires et d’obtenir le plus d’informations pertinentes pour un même animal. Les mâles et les femelles de l’élevage seront utilisés, pour étudier un éventuel effet du sexe. Tous les animaux nés de l’élevage seront ainsi utilisés dans cette étude.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le suivi quotidien des animaux hébergés en groupe dans un milieu enrichi, et l’application de critères d’arrêt en élevage et en expérimentation, permettront de garantir leur bien-être. En cas d’apparition d’effets inattendus, le vétérinaire de l’installation sera alerté afin de mettre en œuvre des traitements appropriés. La gestion de la douleur et de l’inconfort liée aux procédures expérimentales mettra en œuvre des méthodes d’anesthésie et d’analgésie pré- et post-opératoire, un soutien nutritionnel et thermique, ainsi qu’un suivi clinique post-opératoire incluant la prolongation des traitements analgésiques si besoin. L’habituation des animaux à l’expérimentateur une semaine avant chacune des sessions de tests comportementaux permet de réduire le stress des animaux à la manipulation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris modèles de la MA permettent d’étudier les interactions entre cellules cérébrales dans le contexte génétique de la MA. Elles présentent des altérations cognitives et comportementales caractéristiques de MA. Elles seront étudiées à l’âge adulte, à différents stades de la pathologie, la MA étant une maladie se déclarant chez l’adulte et évoluant de façon très progressive.