Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-362757)
1 800 rats vont être utilisés dans des procédures menées en partie sous anesthésie sans réveil, en partie avec un niveau de souffrance modéré, 100 étant réutilisés et les autres tués. Ils servent à tester des candidats médicaments contre l’hypertension pour le développement préclinique de produits pharmaceutiques, certains subissant une néphrectomie, la pose d’un clip sur une artère rénale ou une ligature du canal biliaire sous anesthésie. Le porteur indique que le modèle de ligature biliaire provoque une jaunisse puis une ascite, et que le modèle d’hypertension pulmonaire entraîne une dégradation de l’état général et une perte de poids rapide, les rats étant tués avant les stades les plus avancés. Il affirme que les tests in silico, in vitro ou ex vivo ne peuvent « entièrement suppléer » les modèles animaux.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hypertension artérielle (HTA) est l’un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire, c’est-à-dire qu’elle augmente fortement les risques de développer des complications cardiovasculaires (AVC, infarctus du myocarde, insuffisance rénale, artériopathie des membres inférieurs…). Dans 90% des cas, l’origine de l’hypertension est inconnue, elle n’a pas une seule cause directe mais est souvent multifactorielle. Si l’HTA systémique est la plus connue, une hypertension peut également apparaitre plus spécifiquement au niveau pulmonaire ou portal. L’HTA pulmonaire constitue une complication courante des maladies cardiopulmonaires. Les patients atteints d’HTA pulmonaire développent une hypertrophie ventriculaire droite et à long terme une insuffisance cardiaque. L’hypertension portale (HTP) résultant d’une augmentation des résistances intra-hépatiques est une complication courante des maladies chroniques du foie et constitue une des causes entrainant la mort de patients atteints de pathologie du foie. Les tests décrits dans ce projet ciblent l’évaluation des effets de substances dans le cadre de développement préclinique de produits pharmaceutiques. Ces modèles sont mis en place et utilisés afin de tester l’efficacité de médicaments par la réduction de différentes formes d’hypertension et de leurs conséquences.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles décrits dans ce projet sont nécessaires à la découverte et à la mise sur le marché de nouveaux médicaments efficaces pour traiter l’hypertension systémique, pulmonaire ou portale, et leurs conséquences. Avant les tests sur l’animal, les produits sont généralement testés et présélectionnés avec attention dans des tests in silico, in vitro ou ex vivo.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les modèles anesthésiés, les animaux sont anesthésiés jusqu’à la fin de la procédure (sans réveil). Des cathéters et/ou électrodes (électrocardiogramme) sont positionnés dans des artères/veines et/ou en sous cutané respectivement, pour la mesure en continue de paramètre cardiovasculaire (pressions, fréquence cardiaque, ECG). Pour les besoins de l’étude, des prélèvements de sang peuvent être réalisés (sous anesthésie) pendant le test et/ou en fin de test (immédiatement avant l’euthanasie). La procédure (sous anesthésie) n’excède généralement pas 2 heures et les animaux sont immédiatement euthanasiés (sans réveil préalable). Dans les modèles éveillés, les animaux sont dans une première phase opérés sous anesthésie (néphrectomie, pose de clip vasculaire autour d’une artère rénale, ligature du canal biliaire) et/ou équipés d’un implant de télémétrie qui permet l’enregistrement en continu de paramètres cardiovasculaires (pressions, fréquence cardiaque, électrocardiogramme ou ECG) par cathétérisme des lits artériels d’intérêt (ou d’une cavité cardiaque) et positionnement d’électrodes pour l’ECG. Après réveil et une période de récupération (généralement une semaine au minimum), les paramètres sont enregistrés en continu, généralement avant (au moins 1 heure) et après administration de la substance à évaluer (classiquement 24 heures par période d’enregistrement). Les administrations par bolus rapide (par voie orale, intraveineuse, souscutanée, intra-péritonéale, intramusculaire) ou par perfusion lente (intraveineuse) sont effectuées selon les bonnes pratiques vétérinaires. La durée de la procédure d’administration par bolus est de quelques secondes. Celle d’une administration par perfusion intraveineuse peut durer de quelques minutes à plusieurs heures en fonction des spécificités du candidat traitement. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours (le plus souvent) ou plusieurs semaines, en fonction des spécificités du candidat traitement. La fréquence des administrations (exemple : journalière, hebdomadaire) est variable et également adaptée à la spécificité de la substance testée. Pour les besoins de l’étude, des prélèvements de sang (classiquement 2 maximum par 24 heures, volume et fréquence adaptés à l’espèce) peuvent être réalisés (animal vigile ou anesthésié) pendant le test et/ou en fin de test, selon les bonnes pratiques vétérinaires. La durée de la procédure de prélèvement est de quelques secondes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des effets toxiques majeurs des substances testées ne sont pas attendus. A ce stade du développement du médicament, il est usuel d’avoir déjà des notions de toxicité des composés. Dans les modèles nécessitant une intervention chirurgicale (sous anesthésie) suivie d’un réveil, les animaux sont hébergés en cage individuelle (avec enrichissement) pendant la période de récupération post-chirurgicale (généralement pour une période d’une semaine) afin d’éviter que les animaux ne retirent les agrafes/sutures de leurs congénères. Lors de la phase de récupération, une attention particulière est apportée (surveillance des cicatrices, état général, poids, température corporelle, appétit…). Pendant les mesures par télémétrie, l’hébergement en cage individuelle est également nécessaire (généralement environ 24h) pour éviter les interférences entre les implants ainsi que les contaminations croisées (les animaux ne recevant généralement pas tous le même traitement le même jour. De même, pendant les phases de mesure de la pression artérielle par la méthode du tail cuff, les animaux doivent être placés dans des boites de contention (généralement pour des périodes de 45 minutes maximum et une fois par semaine, avec un nombre de semaines variant d’une étude à l’autre). Si des périodes de récolte de l’urine (24 heures maximum) sont inclues dans l’étude, l’isolement des animaux est nécessaire et peut aller jusqu’à 24 heures (pour la détermination de la filtration glomérulaire, les urines doivent impérativement être collectées individuellement pendant 24 heures). Pendant les phases d’hébergement individuel, les animaux gardent cependant un contact visuel, olfactif et auditif avec leurs congénères. Plus spécifiquement, dans le modèle BDL/cholestase (ligature du canal biliaire), une jaunisse apparait progressivement. Elle peut être accompagnée d’ascite (à un stade plus tardif, environ 4 semaines) et une diminution de l’appétit. Le stade d’encéphalopathie hépatique (et de coma), observé chez l’homme à un stade terminal, n’est pas atteint dans ce modèle (les animaux étant euthanasiés avant ce stade). Egalement, dans le modèle d’hypertension pulmonaire MCT, l’état général des animaux peut se dégrader, généralement à partir de la 5ième semaine (le premier signe étant une perte de poids rapide). Cependant ce stade n’est pas atteint dans ce modèle (les animaux étant euthanasiés avant ce stade).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les procédures sans réveil, les animaux ne sont pas réutilisables. Dans les procédures modérées ne nécessitant pas de prélèvements d’organes, les animaux peuvent être gardés en vie et réutilisés, sauf si, pour les besoins de l’étude, un volume de sang non-compatible avec la survie est nécessaire. Dans les procédures modérées pour lesquelles des prélèvements d’organes sont prévus, le maintien en vie n’est pas possible. De plus le niveau de l’hypertension atteint en fin de test n’est à terme pas compatible avec le maintien en vie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En amont des tests in vivo sur des modèles d’hypertension, des tests in silico, in vitro ou ex vivo peuvent être envisagés. Cependant, même si ces tests peuvent apporter des données préliminaires ou complémentaires , ils ne peuvent entièrement suppléer les modèles animaux car ils ne permettent pas d’évaluer ces pathologie évolutives et leurs conséquences dans un environnement biologique et immunologique intact comme cela est possible chez l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisés pour chaque test a été optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet, la comparaison par rapport à une substance de référence, et un effectif suffisant pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition du test. Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègre dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant de stopper précocement la douleur, la souffrance ou l’angoisse. Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude a été optimisé de façon à obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif (et positif si approprié). Lorsque celà est possible, des prélèvements sanguins intermédiaires (autre que terminal) peuvent être envisagés sur un même animal, permettant ainsi de générer de données sur la cinétiques d’action de la molécule testée sans utiliser un plus grand nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant stopper précocement la douleur, la souffrance ou l’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs, et sont suivis par le vétérinaire. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. De la même manière, lorsque les protocoles l’exigent, les chirurgies sont raffinées au maximum, par la mise à disposition d’oxygène ou air ambiant à concentration ajustable, de tapis chauffants et/ou de lampes chauffantes et de soins post-opératoires complets.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’impact de substances pharmacologiques sur les différentes formes d’hypertension chez le rat dans les modèles décrits, est prédictif de leur efficacité en clinique. Principalement rats sevrés, âge variant entre 3 semaines et 6 mois, conformément aux données historiques.