Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-504290)
Cathétérisées au ventricule gauche après une échocardiographie sous anesthésie, 320 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Les deux interventions durent quinze et trente minutes par animal, sur des souris transgéniques privées de certaines protéines dans un organe précis. Le projet cherche pourquoi la relaxation du cœur se dégrade davantage chez les femmes après la ménopause, en explorant un axe entre le foie et le cœur. Le porteur justifie la mise à mort par le « bien être à long terme de la souris », au motif que la chirurgie qu’il vient de pratiquer risque de provoquer des complications.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont responsables de 4 millions de décès par an en Europe et représentent la principale cause de décès. Cependant, l’incidence des MCV varie considérablement en fonction du sexe, du statut hormonal et du statut métabolique. En effet, avant la ménopause, les femmes semblent être protégées des MCV par rapport aux hommes du même âge, mais leur incidence et leur gravité rejoignent ensuite celles des hommes après la ménopause, suggérant ainsi un rôle protecteur des œstrogènes. Parmi les MCV, l’insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d’éjection préservée (ICFEP), caractérisée par une dysfonction diastolique (relaxation cardiaque) et une function systolique normale ( contraction cardiaque) est désormais considérée comme la forme prédominante d’IC (˃50%). L’ICFEP présente un dimorphisme cardiaque puisque les femmes âgées sont davantage touchées par rapport aux hommes. Aujourd’hui, le diagnostic précoce de la maladie est difficile et, contrairement à l’ICFER (IC à fraction d’éjection réduite), il n’existe que peu de médicaments efficaces. Ce constat provient du fait que l‘on connait très mal le fonctionnement de la relaxation cardiaque et ses régulateurs, d’où la nécessité urgente d’étudier ces mécanismes. Dans ce contexte, dans l’équipe, nous avons identifié récemment Ephrine-B1 comme un déterminant moléculaire de la diastole. Plus récemment, des données de microscopie électronique du tissu cardiaque ont révélé des régulateurs potentiels d’Ephrine-B1 avec notamment le rôle des œstrogènes et le rôle du métabolisme hépatique . Aussi, l’OBJECTIF DU PROJET consistera maintenant à explorer, dans différents modèles de souris le rôle de ces différentes pistes moléculaires dans la régulation spécifique de la fonction diastolique cardiaque, mais également de la fonction systolique. Les différences mâles/femelles chez ces animaux nous permettront également d’explorer la dimension dimorphique sexuelle de l’ICFEP.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les mesures de pressions intra-cavitaires et les échocardiographies permettront de connaitre avec précision les fonctions de relaxation et de contraction du cœur et nous permettront ainsi de définir la présence ou non d’une ICFEP chez nos animaux. Ce projet nous permettra pour la 1ère fois, au travers la régulation de la protéine Ephrine-B1, d’apprécier le rôle des œstrogènes et du métabolisme hépatique dans la relaxation cardiaque et donc de présenter l’axe foie/cœur comme un nouvel axe thérapeutique potentiel dans l’ICFEP. En effet, les dysfonctions métaboliques du foie pourraient donc entrainer des dysfonctions de la relaxation cardiaque. En accord avec cette hypothèse, les maladies métaboliques du foie touchent les mêmes catégories de patients que l’ICFEP avec, de la même façon, une incidence plus élevée chez les femmes. A terme, ce projet devrait permettre de mieux appréhender l’ICFEP touchant différemment les hommes et les femmes et une meilleure prise en charge thérapeutique personnalisée.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
IL y a 2 intervention : l’échocardiographie, non invasive sous anesthésie légère – Durée: 15 min / souris et l’intervention 2: cathétérisme ventricule gauche cardiaque, procédure chirurgicale Durée : 30 min / souris
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une mauvaise gestion de l’anesthésie pourrait entrainer soit la mort prématurée de la souris ou, au contraire, un réveil de cette dernière en cours de chirurgie. Cependant, le manipulateur peut ajuster en temps réel le % d’anesthésique. De plus, le système du cathéter est doté de sonde permettant de mesurer le rythme cardiaque qui est un excellent indicateur de la qualité de l’anesthésie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont euthanasiés à la fin de la procédure. En effet, l’acte chirurgical présente un risque de développer des complications post opératoires. Pour le bien être à long terme de la souris, il est nécessaire d’euthanasier les animaux à la fin de cette intervention.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour diagnostiquer l’ICFEP, il est nécessaire d’évaluer la fonction cardiaque diastolique (mesures des flux et vitesses de relaxation en Echocardiographie Doppler-Intervention 1 + mesures de pression intra-cavitaires par cathétérisme ventricule gauche-Intervention 2) mais aussi la fonction systolique (Echocardiographie-Intervention 1) sur animal entier vivant. Aujourd’hui, il n’existe pas de méthodes alternatives permettant d’obtenir l’ensemble de ces données fonctionnelles cardiaques nécessaires pour étudier l’ICFEP, à part ces 2 interventions fonctionnelles sur l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris utilisées pour l’échocardiographie sont les mêmes que celles utilisées pour le cathétérisme ventriculaire. Par ailleurs, des études antérieures de notre équipe mais également d’autres équipes ont démontré que 20 souris par groupe est le minimum pour faire une analyse statistiquement correcte pour les mesures de pressions cardiaques intra-cavitaires en tenant compte de la variabilité de mesure dans les cas pathologique d’ICFEP mais également en tenant compte des animaux pour lesquels il est quelquefois impossible d’introduire le cathéter au niveau ventriculaire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les mesures de raffinement mises en place pour minimiser le stress et améliorer la qualité de vie au quotidien de nos animaux est une alimentation et une source d’eau ad libitum. Un enrichissement du mileu est fait grâce à l’utilisation de morceaux de papier et de cartons permettant au souris de fabriquer un nid. De plus, des tunnel en cartons sont également utilisés pour occuper au quotidien nos souris. Concernant l’intervention 1 (imagerie cardiaque), nous utilisons une anesthésie légère par inhalation car c’est une intervention non invasive. Nous utilisons également une table thermorégulée pour le bon maintien de la température de la souris. Le point limite de cette intervention est une mauvaise adaptation de l’animal à l’anesthésie (respiration haletante ou trop diminuée), qui est compensée par une régulation immédiate de la concentration de produit délivré. Pour l’intervention 2 (chirurgie), l’anesthésie se fait comme pour l’intervention 1 (imagerie cardiaque) mais nous utilisons en plus à la fois une analgésie globale et une analgésie locale. Ceci nous permet d’avoir une couverture maximale de la douleur lors de la procédure chirurgicale. Cette intervention 2 est une chirurgie donc elle peut entrainer une diminution de la température corporelle de la souris, et pour palier à cela nous utilisons un tapis chauffant. Pour éviter un dessèchement des yeux, un gel occuloprotecteur est également utilisé. Les points limites concernant cette intervention 2 sont l’hémorragie, une mauvaise réaction aux analgésiques et ou anesthésiques. L’expertise chirurgicale de l’expérimentateur permet de gérer toute complication et le cathéter, capable de détecter la fréquence cardiaque de l’animal, permet de réagir au plus vite si l’un de ces points limites est atteint. Cela est couplé à une surveillance visuelle constante de l’animal et de la zone chirurgicale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons des souris car nous avons pu générer grâce à cette espèce différents modèles transgéniques présentant une délétion (= absence d’expression) de différentes protéines d’intérêt dans un organe spécifique pour étudier la régulation de la fonction diastolique cardiaque à l’âge adulte chez le mâle et la femelle. Les animaux sont tous utilisés au stade postnatal 60 jours (P60) quand le coeur a fini définitivement sa maturation.