Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-571797)
Greffées d’une tumeur en sous-cutané, 2 500 souris passent des séances de radiothérapie de cinq à cinquante minutes sous anesthésie gazeuse, et reçoivent des médicaments par gavage, en intrapéritonéal, en intraveineux ou en sous-cutané, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Le porteur écrit qu’aucun effet secondaire dû à la radiothérapie n’est attendu et qu’aucun analgésique ne sera donc employé, tout en prévoyant la mise à mort par dislocation cervicale des animaux prostrés, désorientés, amaigris ou présentant une nécrose au point d’injection. L’équipe dispose d’un appareil rare en France et traite à ce titre les souris de collaborateurs et de sociétés privées qui font appel à ses services. Toutes sont tuées à l’issue, le porteur indiquant qu’ayant reçu un traitement et des cellules cancéreuses elles ne peuvent servir à une autre étude.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif des projets nécessitant de la radiothérapie préclinique est de développer l’association de la radiothérapie avec d’autres traitements anticancéreux de types chimiothérapie, thérapie ciblée, nano médicaments ou encore immunothérapie dans le but d’améliorer l’efficacité. Ces projets nécessitent d’optimiser les schémas d’association (traitement administrés en même temps ou en décalée et dans ce cas déterminer le laps de temps optimal entre l’administration du médicament et la radiothérapie) et les fractionnements (dose et nombre de séances) optimums de la radiothérapie afin de pouvoir proposer en essai clinique les combinaisons de traitements les plus efficaces. Notre équipe possède un appareil de radiothérapie tridimentionnelle guidée par l’image permettant de délivrer des traitements par radiothérapie similaires à ceux délivrés pour les patients. Ce type d’installation et de savoir-faire restent rares sur notre territoire Français et unique dans un rayon de 300km autour de notre site géographique. C’est pourquoi des collaborateurs ou sociétés privées, évaluant des combinaisons à base de radiothérapie, font appel à nos services pour délivrer des traitements de radiothérapie sur leur souris. Ce projet a été évalué et validé par le comité scientifique de notre établissement.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En cancérologie, les enjeux actuels sont d’améliorer l’efficacité des traitements en optimisant des combinaisons innovantes, en utilisant des médicaments de divers types et en déterminant les meilleurs schémas de combinaisons (administré en même temps ou en décalé, doses totales de Radiothérapie et le nombre de séance de radiothérapie…). Les études que nous mènerons dans le cadre de ce projet nous permettront de sélectionner les schémas de combinaisons les plus prometteurs en terme d’efficacité sans induire de toxicités chez les petits rongeurs. Ceux-ci pourront être sélectionnés pour le développement d’essais cliniques. Les autres candidats, moins prometteurs, seront écartés et ne seront pas utilisés dans de futures études.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Développement des tumeurs : Injection sous cutanée de la tumeur (une seule fois). Le développement de la tumeur prend environ 10 jours à partir de la date d’injection. -Les médicaments (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou nanoparticules) seront administrés: par voie orale (utilisation d’une canule spécifique permettant l’administration du médicament directement dans l’estomac) ou en intrapéritonéale (injection) sur des animaux non anesthésié ; ou en intraveineuse ou sous cutanée sur des animaux sous anesthésie gazeuse (Isoflurane 2%)- Les animaux seront traités par Radiothérapie sous anesthésie gazeuse (Isoflurane 2%). Ces séances pourront durer entre 5 minutes et 50 minutes selon la technique utilisée. – Des animaux pourront avoir une imagerie IRM sous anesthésie gazeuse – Des prélèvements de sang pourront être réalisés (au niveau maxillaire) sous anesthésie gazeuse (volume maximum prélevé et fréquence selon les recommandations de l’annexe 1). – Après euthanasie des prélèvements d’organes/tumeurs pourront être réalisés.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucun effet secondaire ou nuisance dû à la Radiothérapie n’est attendu. Concernant les médicaments qui seront combinés à la radiothérapie, nous utiliserons des doses n’ayant pas induits de toxicités dans des études précédentes in vivo ou études préliminaires (in vitro, par essais de cytotoxicité). Cependant, une attention particulière sera donnée sur une potentielle apparition de nécrose au niveau du site d’injection en intraveineux ou en sous cutanée des molécules associées.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Etant donné que les animaux auront reçu un traitement et une injection de cellules cancéreuses, ils ne pourront être utiliser pour une autre étude. Ainsi, tous les animaux seront mis à mort à l’issue de la procédure.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude de l’efficacité des médicaments, utilisés en combinaison avec de la radiothérapie, ne peut se passer d’un organisme entier avec ses fonctions physiologiques intactes et donc d’étude sur animaux. De plus, pour l’étude d’association avec des médicaments modulant le système immunitaire (immunothérapies) nous sommes dans l’obligation de travailler avec des animaux immunocompétents. Enfin, il est largement décrit dans la littérature que l’effet de la radiothérapie dépend du niveau d’oxygénation de la tumeur (hétérogène uniquement en clinique et sur le modèle animal) et du microenvironnement tumoral qui est l’ensemble des cellules constituant la tumeur (cellules cancéreuses, cellules des vaisseaux sanguins, cellules immunitaires…). Le REMPLACEMENT des animaux est donc impossible pour ces études. Toutefois des études préalables des molécules d’intérêts sur culture cellulaire permettront de s’affranchir de l’utilisation d’animaux non justifiée (REMPLACEMENT).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour l’évaluation de l’efficacité d’une combinaison (un médicament et une radiothérapie), il sera nécessaire de traiter 4 groupes d’animaux (contrôle-véhicule ; médicament évalué (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, nanoparticule…) ; radiothérapie seule ; combinaison médicament +radiothérapie. Nous prévoyons d’évaluer ces efficacités avec 8 animaux par groupe pour les modèles de tumeurs d’origine humaine qui seront greffées sur des souris immunodéficiences et 10 animaux par groupes pour les modèles de tumeurs d’origines murines qui seront greffées à des souris immunocompétentes. Ces effectifs tiennent compte de notre expérience sur la variabilité observée pour ces différents modèles de cancers et permettent de pouvoir conclure à une potentielle supériorité des combinaisons en utilisant des tests statistiques validés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les séances de radiothérapie seront réalisées sous anesthésie gazeuse afin de maintenir les animaux immobile et de réduire leur niveau de stress. Après une séance de radiothérapie, les animaux sont réveillés sous lampe chauffante pour prévenir toute hypothermie puis replacés dans leur cage. La douleur associée à cette procédure ne nécessitera donc pas l’emploi d’analgésique. Aucune toxicité n’est attendue suite à la radiothérapie délivrée et les doses utilisées des médicaments associées seront celles utilisées usuellement en préclinique, n’ayant pas induit de toxicité dans des études précédentes réalisée sur souris, ou dans des études vitro (sur des cellules en culture) de cytotoxicités. Cependant, si des signes de douleur sont observés (animal prostré, perte d’orientation, perte de poids …), ou si une nécrose est observées au niveau du site d’injection des médicaments, les animaux seront mis à mort par dislocation cervicale après anesthésie gazeuse. Durant leur hébergement, les souris seront maintenues dans des cages ayant une surface adaptée pour accueillir 8 à 10 individus. L’hébergement individuel sera proscrit. L’eau et la nourriture seront données à volonté. Au minimum une sorte d’enrichissement sera mis dans chaque cage permettant la formation de nids.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de souris est parfaitement approprié car les expérimentations sur culture cellulaire ne permettent pas de reproduire la complexité d’un organisme complet, notamment dans les études impliquant l’activation du système immunitaire. En oncologie, la plupart des modèles expérimentaux de cancers humains sont développés chez la souris. Dans le cas d’étude avec de l’immunothérapie, la souris porteuse de tumeurs d’origine de souris reste le modèle de choix dans les études de l’activation du système immunitaire anti-tumoral. La formation de tumeurs dans des souris homogènes (même type de souris) permet de travailler avec un nombre d’animaux relativement réduit et de traiter l’ensemble du groupe au même moment. Pour ce projet nous prévoyons de traiter 2500 souris porteuses de tumeurs pour une durée de 5 ans (500 souris par an). Les animaux seront utilisés à un âge minimum de 8 semaines de manière à avoir un système immunitaire mature pour les souris immunocompétentes et un poids corporel d’au moins 18-20 g afin d’avoir une pharmacocinétique des médicaments homogène.