Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 20/01/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-638200)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Il n’existe aucun traitement disponible pour la plupart des maladies mitochondriales, maladies génétique du métabolisme entraînant un handicap grave et une mort prématurée. Le syndrome de Leigh en est une des formes plus graves. Il est causé par des mutations dans de nombreux gènes différents affectant la fonction des mitochondries, les centrales énergétiques de nos cellules. Cliniquement, cette maladie affecte généralement le cerveau et les muscles. Une étude récente a rapporté un effet positif de deux médicaments agissant sur l’inhibition du système immunitaire chez un modèle de souris développant un syndrome de Leigh suite à l’inactivation d’un gène mitochondrial particulier. Le but de notre projet est de tester ces deux molécules sur un deuxième modèle de souris du syndrome de Leigh, impliquant un autre gène, afin de déterminer si ces deux traitements peuvent être généralisable à tous les patients atteints par cette maladie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le projet vise à étudier l’implication du système immunitaire en tant que mécanisme principal à l’origine du syndrome de Leigh et la possibilté d’approches thérapeutiques le ciblant . Si les résultats sont solides et montrent des améliorations significatives, cela devrait permettre le développement de traitements cliniques pour le syndrome de Leigh et potentiellement pour d’autres maladies mitochondriales.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Traitement pharmacologique: administration de deux molécules thérapeutiques dans la nourriture, de l’âge de 21 jours jusqu’à la mise à mort de l’animal basée sur l’observation de signes cliniques. Basé sur une publication sur un modèle similaire, le traitement pourrait s’étendre sur 6 mois. Test de coordination motrice: les souris seront placées sur une machine (rotarod) permettant de vérifier leur capacité à coordonner les mouvements de leurs pattes. Il y aura une phase d’entrainement à l’âge de 30 jours, puis une phase de mesure à 40 jours. Basé sur des publications scientifiques, les souris restent en moyenne 10 minutes sur le rotarod, par mesure. Trois mesures seront effectuées, espacées de 15 minutes de récupération.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les souris utilisées sur ce projet ont un phénotype dommageable qui commence par une perte de poids et un retard de croissance (vers 4 semaines), puis des difficultés progressives à se mouvoir, et enfin des difficultés respiratoires peu avant le décès (à 7-8 semaines). Les traitements pharmacologiques en question ont été déjà appliqués dans des études scientifiques publiés qui ne semblent pas attribuer effets indésirables spécifiques.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux prévus sur ce projet seront mis à mort en fin de protocole expérimental en vue de prélèvements post-mortem
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Nous ne pouvons pas remplacer ce modèle en absence d’autre modèles cellulaires qui permettent d’étudier la réponse du système nerveux à des immunotraitements in vivo. De plus, les modèles physiopathologiques par définition étudient les conséquences pathologiques de la mutation sur l’ensemble de l’organisme. Les lignées cellulaires tels que les cellules de peau de patients atteints par le syndrome de Leigh ne peuvent pas reproduire les mécanismes complexes d’adaptation physiologique systémiques liés à ces dysfonctionnements des mitochondries.
2. Réduction
Nous réduisons au maximum le nombre d’animaux à utiliser pour obtenir des résultats exploitables au niveau statistique et les effectifs ont été calculés à l’aide d’un logiciel. Ainsi nous allons utiliser les mêmes souris pour les analyses cliniques, pathologiques et moléculaires.
3. Raffinement
Nous raffinons nos conditions d’expérimentation et d’hébergement pour le bien-être de nos animaux. En concertation avec la structure de bien-être animal, les animaux sont hébergés dans des cages aux normes (au minimum par 2 et au maximum par 5) suivant l’âge et le poids des animaux. De plus les cages sont enrichies par des jouets (maisons, copeaux, papier…). En raison du phénotype dommageable des souris, nous ajoutons de la nourriture directement dans les cages, et utilisons des biberons avec tétine longue, pour permettre aux animaux de s’alimenter plus facilement. Pour limiter l’inconfort lié aux procédures, les manipulations seront réalisées par des personnes compétentes et expérimentées. Le bien-être des animaux fera l’objet d’un contrôle quotidien par le personnel de l’établissement utilisateur et du laboratoire. De plus, dans le cadre du protocole expérimental, à partir du début du traitement à lâge de 3 semaines, le poids corporel, la température rectale, la consommation alimentaire, l’état clinique seront évalués en aveugle au moins trois fois par semaine (lundi, mercredi, vendredi). Une pesée supplémentaire sera effectuée le dimanche à partir de l’âge de 6 semaines. Un score sera attribué aux signes cliniques. Dès que les souris obtiendront un score de 3 points, elles seront mises à mort (point limite).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est un excellent modèle pour les maladies humaines, car l’organisation de ses gènes est très similaire à celle de l’homme. De plus, la disponibilité de souris génétiquement modifiées permet d’étudier finement les mécanismes sous-tendant la pathogenèse de ces maladies mitochondriales. Dans le cas présent, cela permettra de tester l’efficacité de molécules thérapeutiques sur le syndrome de Leigh à l’échelle d’un organisme par des observations concrètes sur la survie et l’évolution pondérale. Le début du traitement commencera dès le sevrage des animaux à 21 jours car les molécules testées étant dans la nourriture, il faut que les souris puissent se nourrir seules. Le traitement continuera jusqu’au moment de la décision d’euthanasier les souris, basée sur notre grille de score, car le critère principal d’efficacité du traitement pharmacologique est la survenue plus tardive des signes cliniques pathologiques.