Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-768161)
363 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance légers à modérés. Une colite est provoquée chimiquement par injection intra-rectale de DNBS, puis les animaux reçoivent par gavage la bactérie testée, avec pour effets attendus une perte de poids, des diarrhées et des saignements anaux suivis sur trois jours. Le projet, mené par une entreprise, vise à évaluer une bactérie vivante comme futur médicament contre les maladies inflammatoires de l’intestin. Le porteur affirme que ces modèles d’inflammation induite sont les seuls à reproduire la maladie et qu’un modèle in vitro ne restitue pas la complexité du microbiote.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Crohn (MC) touche plus de 2,3 millions de personnes dans le monde, avec une prévalence en constante augmentation, en particulier dans les pays nouvellement industrialisés. L’étiologie de la maladie est liée à de multiples facteurs, notamment des facteurs environnementaux, génétiques, immunitaire et un microbiome intestinal altéré. Les patients sont atteints d’anomalies du système immunitaire intestinal associées à un microbiote intestinal peu diversifié et à une perte de bactéries bénéfiques par rapport aux individus sains. La qualité de vie des patients atteints de MC est fortement altérée car ils souffrent de douleurs abdominales atroces, de diarrhées récurrentes, de douleurs articulaires, etc. Les traitements disponibles – à ce jour (par exemple, corticostéroïdes, molécules immunosuppressives et agents biologiques) ou en développement – ciblent les voies responsables de l’inflammation qui déclenche ces symptômes. Cependant, il existe un fort besoin médical de nouvelles thérapeutiques avec un mode d’action différent, car ces traitements ne guérissent pas la maladie et sont associés à de nombreux effets secondaires. Aujourd’hui, il n’y a pas de nouvelle solution pour guérir la maladie. L’objectif du projet est de proposer un nouveau schéma thérapeutique pour la gestion de maladies inflammatoires de l’intestin, pour ceci nous allons évaluer le potentiel thérapeutique, ainsi que de déterminer le profil toxicologique d’une bactérie vivante Christensenella minuta dans des modèles précliniques bien établie qui reprennent les principaux symptômes de l’inflammation au niveau du colon. Ce projet rentre dans le programme de recherche de l’entreprise qui s’inscrit dans sa lignée de développement de nouveau médicament à base de microbiote.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les bénéfices attendus du projet sont la détermination d’un nouveau traitement qui aura une activité bénéfique dans la gestion de l’inflammation, basée sur une bactérie vivante de l’intestin, ainsi qu’une amélioration de la composition bactérienne et de ce fait nous pourrons ainsi proposer un nouveau schéma thérapeutique pour les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin, telle que la maladie de Crohn.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions auxquelles seront soumis les animaux sont : injection intra-réctale de DNBS pour l’induction de la colite sous anésthésie. La durée du geste est de moins d’une minute. Un prélèvement sanguin sera également réalisé sur certains animaux. La durée du geste de prélèvement est évaluée à moins d’une minute. L’administration orale par gavage des traitements sur tous les animaux du projet sera également réalisé. La durée du geste de gavage est évaluée à moins d’une minute. Les différentes interventions sont réalisées par une personne formée et les animaux sont suivis quotidiennement selon les critères mis en place au sein de l’établissement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La colite chez les souris sera induite chimiquement par le Dinitrobenzène acide sulfonique (DNBS), afin de créer l’inflammation au niveau du côlon, cette procédure a pour effet une perte de poids des animaux qui sera surveillée attentivement au cours des 3 jours qui suivent l’induction. Une grille d’évaluation associée aux mesures à prendre a été mise en place et sera suivie tout au long de la procédure. De plus, il est important de prendre en considération que l’absence ou une perte de poids moindre chez nos animaux traités est un paramètre important marquant l’efficacité de notre traitement. Des effets sur le transit intestinal peuvent être observés, tel que des diarrhées ou des saignements au niveau de l’anus, qui seront suveillés et scorés sur les 3 jours post-induction (jour du sacrifice).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort en fin d’expérimentation afin de réaliser des tests et analyses ex-vivo permettant de valider et compléter les données.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’efficacité et de la tolérabilité d’un médicament en cours de développement doit fait l’objet d’études réglementaires d’évaluation avant toute mise sur le marché, celles-ci exigent l’utilisation de modèles précliniques, qui puissent répondre à des questions toxicologiques. L’ensemble des données générées par ces modèles animaux nous permettront de pouvoir envisager une application thérapeutique chez l’homme. Le recours à des modèles d’inflammation induite chez le rongeur est une étape nécessaire dans notre démarche. Il s’agit des seuls modèles mimant la physiopathologie et la symptomatologie de la colite observées chez les patients atteints de la maladie de Crohn. La réponse immunitaire exprimée suite à l’induction de l’inflammation chez ces modèles précliniques est égalament similaire à celle observée chez l’homme, ce qui nous permet d’évaluer l’impact de notre médicament non seulement d’un point de vue clinique mais également physiologique. Par ailleurs, afin de minimiser au maximum l’utilisation d’animaux, nous avons réalisé au préalable des tests in vitro de criblage sur modèles cellulaires, qui ont permis d’identifier quelques bactéries pertinentes ayant des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Nous souhaitons donc tester ces bactéries sur ces modèles animaux et valider l’effet de C. minuta sur la colite induite et sur la modulation du microbiote intestinal, ce paramètre ne pouvant pas être obtenues par des modèles alternatifs ex vivo ou in vitro, car ils ne reconstituent pas de manière optimale la complexité et la diversité des interactions du microbiote intestinal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le plus petit nombre d’animaux nécessaire par groupe a été défini tout en permettant d’obtenir des résultats statistiquement exploitables, en se basant sur la variabilité interindividuelle et de la sensibilité des marqueurs biochimiques, dont les cytokines. Ce nombre tient aussi compte du fait que les expériences seront réalisées trois fois de manière indépendante afin de s’assurer de la reproductibilité des résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de raffiner les procédures et de réduire tout stress, un soin particulier est apporté aux questions relatives au bien-être animal en garantissant un enrichissement de l’environnement et une habituation aux personnes travaillant avec les animaux . Après 7 jours d’acclimatation qui leur permet de s’adapter à leur environnement, ils seront hébergés entre 3 à 5 par cage pour le respect la cohésion sociale de l’espèce, et manipulés quotidiennement jusqu’au début des expériences. Cette période d’habituation permet de réduire leur niveau de stress lors des manipulations ultérieures. Les cages, transparentes, sont enrichies (tunnels de manipulation en carton, carrés de cellulose et bâtonnets) et sont rapprochées les unes des autres, afin que les animaux aient un contact visuel avec leurs congénères. Un suivi des points limites sera mis en place suivant une méthode de prise en charge adaptée au projet. Les expérimentations sont réalisées lorsque cela le nécessite, sous anesthésie générale avec l’utilisation d’analgésiques adaptés. Les animaux sont suivis quotidiennement par du personnel formé et expérimenté, soucieux du bien-être des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est une espèce de référence en toxicologie et immunologie ; disciplines au carrefour desquelles la thématique du laboratoire nous positionne. La souris est un modèle d’étude très largement utilisé dans le cadre de l’étude de pathologies humaines et de leur impact sur le microbiome intestinal. La disponibilité de modèles animaux d’induction de colite murins pertinents pour nos questions de recherche et le besoin ponctuel de travailler en environnement axénique (complétement stérile) , principalement en isolateurs, compatibles avec la taille des animaux, constituent de plus des facteurs important qui en fait l’espèce animale de choix. Les animaux seront utilisés à partir de 6-8 semaines (adultes), afin que le système immunitaire et le microbiote instestinal soient installés, ainsi nous pourrons évaluer l’impact de notre bactérie sur la structure, la composition de l’intestin, ainsi que la gestion de l’inflammation associée à la colite induite, et ce dans l’objectif de proposer aux patients une solution thérapeutique adaptée et efficace.