Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-830787)
5 550 souris et rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Des femelles gestantes reçoivent de l’acide valproïque ou un agent immunitaire pour que leur descendance développe des traits autistiques, testés par des épreuves de locomotion, de sociabilité, d’anxiété et de compulsivité répétées jusqu’à six fois. Le porteur indique que les mères sont tuées après le sevrage et que les petits sont euthanasiés pour prélever des structures cérébrales, une perte de poids supérieure à 15 % déclenchant la mise à mort. Il affirme qu’aucun modèle in vitro n’existe pour l’autisme et que le recours au rongeur vivant s’impose.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les Troubles du Spectre Autistique (TSA, dont font partie notamment l’autisme, le syndrome de l’X fragile, le syndrome d’Asperger…) sont considérés comme des maladies du développement du système nerveux qui se manifestent dès la petite enfance (premiers signes entre 18 et 36 mois). Cette pathologie se traduit par des troubles du comportement (mouvement répétitifs, autoagression…), par des troubles d’interaction sociale (peur de la nouveauté, hypersensibilité à l’environnement…), par des problèmes de communication (trouble du langage), qui ne sont pas systématiquement associés à des retards intellectuels. A ce jour, il n’existe aucun traitement médicamenteux contre les TSA. L’objectif va être de tester par des études comportementales et/ou neurochimiques de nouvelles molécules issues de notre centre de recherche sur des modèles de rongeurs développant des TSA : -Une exposition prénatale à l’acide valproïque chez le rat ou la souris provoque des altérations comportementales similaires à celles observées chez des patients présentant des TSA : déficit d’interaction sociale, mouvements répétitifs… -Certaines souches de souris présentent de nombreux traits comportementaux mimant ceux de l’autisme chez l’homme, comme des problèmes de sociabilité, de communication et des comportements répétitifs. -Chez le rat ou la souris, une réponse immunitaire induite chez la femelle gestante perturbe la neurogénèse et induit chez la descendance des perturbations comportementales et neurologiques associées au TSA.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La correction d’un des signes de troubles du spectre autistique par une de nos nouvelles molécules dans un modèle animal permettrait de valider le concept et ainsi permettre de continuer le développement de cette nouvelle molécule avec une indication thérapeutique qui ne possède pas à ce jour de traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des femelles gestantes vont recevoir un traitement pharmacologique afin d’obtenir une descendance présentant des symptomes proche des troubles du spectre autistique. La détermination de certains symptômes autistiques chez les animaux se fera grace à une série de tests comportementaux (activité locomotrice, sociabilité, anxiété, compulsivité). Ces tests d’une durée maximale de 20 minutes par animal peuvent être répétés jusqu’à six fois sur la durée totale de la procédure (animaux gardés au maximum 4 mois). Avant chaque test de comportement les animaux pourront recevoir une administration des molécules à tester. Dans le cadre de la procédure « neurochimie », les animaux vont recevoir une administration aigüe de nouveaux composés à tester avant une mise à mort au maximum 4 h après l’administration du composé.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Suite à un traitement pharmacologique, les souris gestantes peuvent présenter un mal être transitoire. Ce mal être se traduit par une prostration, des yeux clos. Si cet état se prolonge au-delà de 4 heures après traitement (femelle gestante en allongée sur le flanc malgré la présence d’un tapis chauffant) alors elle est euthanasiée. Les études comportementales peuvent engendrer une légère anxiété chez la souris. Ces tests étant répétés dans la durée (au maximum 6 fois étalées sur une durée de 4 mois), un suivi pondéral des animaux est effectué : les animaux présentant une perte de poids supérieures à 15% sur une semaine sont euthanasiés. Par ailleurs les animaux présentant des signes d’agressivité ou des mutilations sont également euthanasiés. Même si elles ont fait l’objet d’une sélection au préalable, nos nouvelles molécules à tester pourraient présenter des risques de toxicité aigüe. Une surveillance continue est effectuée jusqu’à 4 heures après administration des produits à tester.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les femelles ayant reçu un traitement pharmacologique durant la gestation sont euthanasiées après sevrage des petits. En effet, ces femelles ne peuvent pas être incluses dans les procédures car elles ne développent pas de trouble autistique. A la fin des études compotementales les animaux sont euthanasiés ou sont utilisés pour la procédure « étude neurochimique ». Dans le cadre des études de neurochimie, l’euthanasie des animaux est nécessaire afin de prélever le différentes structures centrales d’intérêt.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucune donnée scientifique relative aux aspects étudiés n’est disponible pour les composés de recherche qui seront investigués. La nature des troubles de spectre autistique requière la mise en place de modèles in vivo afin de pouvoir apporter des données comportementales d’efficacité potentielle de candidat médicament. A ce jour aucun modèle in vitro n’a été décrit dans ce domaine.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de limiter le nombre de lots et d’animaux à utiliser, une sélection au préalable des nouvelles molécules à tester a été réalisée en tenant compte des données de pharmacocinétique et des tests in vitro. Les résultats seront analysés à l’aide des tests statistiques adaptés. Un même animal va pouvoir être testé dans plusieurs études comportementales et également être inclus dans la procédure neurochimie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une fois par semaine, lors du change des animaux, une feuille de Suivi de Bien-Être Animal est remplie en fonction d’une grille de 30 critères. Si nous constatons une déviation concernant au moins 3 critères sans qu’une action puisse corriger ces déviations, alors l’euthanasie de l’animal est envisagée. Ces grilles de critère bien-être animal sont archivées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat et la souris sont déjà largement caractérisés d’un point de vue comportemental et neurochimique et ils ont un système nerveux suffisamment évolué pour envisager raisonnablement une extrapolation à l’homme de certains résultats. Concernant le modèle VPA : les mères gestantes reçoivent une administration de valproate de sodium entre le 9ème et le 15ème jour de gestation selon la littérature. Les études comportementales et/ou neurochimiques sont menées sur les descendants mâles de ces mères après le sevrage. Pour le modèle BTBR, les études portent sur des animaux âgés au minimum de 6 semaines. Dans le modèle Poly(I:C), les femelles gestantes reçoivent une administration de Poly(I:C) entre le 9ème et 12ème jour de gestation selon la littérature. Les études comportementales et/ou neurochimiques sont menées sur les descendants mâles et femelles de ces mères après le sevrage.