Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-12-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-833905)
960 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils reçoivent une supplémentation hormonale quotidienne pendant une à douze semaines, avec parfois une castration, pour induire une hypertrophie de la prostate, puis subissent des mesures de pression artérielle, une cystométrie par cathéter implanté dans la vessie et une mesure de la fonction érectile par chirurgie du nerf caverneux réalisée sans réveil. Le projet, mené dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique, teste des composés contre cette pathologie masculine fréquente. Le porteur affirme qu’aucun modèle in vitro pertinent n’existe et que l’interaction des mécanismes en jeu « nécessite un modèle animal ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) est la forme de tumeur (bénigne) la plus fréquente chez l’homme. Des changements pathologiques de ce trouble peuvent être rencontrés chez quasiment la moitié des hommes âgés de 50 ans, et l’incidence augmente avec l’âge. L’HBP se caractérise par une augmentation de la taille de la prostate. Cette tumeur bénigne va ainsi exercer plus de pression sur l’urètre et la vessie et interférer avec l’écoulement normal de l’urine. L’HBP est une histopathologie caractérisée par une hyperplasie stromale et épithéliale et par un dysfonctionnement de la vessie. Bien que les causes de l’HBP soient encore peu déterminées, les symptômes peuvent être classifiés en deux types : irritatifs, du fait du dysfonctionnement de la vessie et obstructifs, au niveau de l’urètre et de la prostate. Ces derniers découlent à la fois d’une prolifération anormale de la prostate et de l’augmentation du tonus basal contractile du muscle lisse urétral et prostatique. Bien que les traitements pharmacologiques existants soient le plus souvent efficaces à court et moyen terme (alpha-bloquant, anticholinergique, inhibiteur de la 5-alpha réductase etc…), ils n’en restent pas moins symptomatiques et le traitement chirurgical reste inévitable à terme, accompagné d’effets secondaires souvent lourds (dysfonction érectile, infertilité masculine, dépression). Ainsi, les effets secondaires de ces différentes options de traitement continuent de poser des difficultés thérapeutiques et encouragent le développement de nouvelles thérapeutiques plus efficaces qui permettraient idéalement d’éviter le traitement chirurgical. En raison de l’étiologie inconnue de la pathologie, il est nécessaire de conduire une recherche visant tout d’abord à développer et optimiser un modèle animal reproduisant les signes histologiques et cliniques de cette pathologie, pour ensuite permettre la réalisation de tests précliniques sur ce modèle visant à inverser le phénotype pathologique induit.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’HBP entraînant des symptômes du bas appareil urinaires (SBUA) est une pathologie définie par des symptômes et ainsi, difficile à appréhender hors d’une situation physiologique. La mise en place d’un modèle animal est donc indispensable pour pouvoir trouver des traitements sûrs et efficaces. Sachant que l’étiologie de l’HBP est encore mal connue, ce projet permettrait d’une part de mettre en évidence et d’optimiser un modèle animal qui mimerait, de manière pertinente, en même temps l’augmentation de taille de la prostate et les SBUA observés chez les patients. D’autre part, ce projet permettrait de sélectionner les nouveaux candidats médicaments pour le traitement de l’HBP. En effet, le projet pourra fournir une preuve de concept pour une nouvelle molécule ou un nouveau traitement, en donnant des indications sur son efficacité pour soigner l’HBP. Et selon le type de protocole suivi, des analyses supplémentaires peuvent aussi être réalisés, qui vont renseigner sur ses effets (bénéfique ou délétère) sur la pression artérielle et la fonction érectile.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions que vont avoir les animaux sont : – Une administration sous-cutanée ou intrapéritonéale d’hormone une fois par jour, pendant 1 à 12 semaines, avec ou sans orchidectomie, pour induire le modèle d’HBP, concomitant ou précédant leur traitement. Et après l’induction du modèle ou de manière concomitante, une administration (voie selon la molécule à étudier) du composé à analyser, d’un contrôle négatif (souvent le véhicule du composé à tester) et de la molécule de référence. La fréquence et la durée du traitement dépendra du composé à tester (une ou plusieurs fois par jour pendant 1 à 12 semaines). Tout type d’administration, réalisé par des personnels tutorés, dure moins d’une minute ; tandis que l’orchidectomie, si elle a lieu, dure environ 30 minutes. – Mesure de la pression artérielle de manière non invasive au niveau de la queue. Elle sera réalisée en début (2 mesures) et en fin de traitement (2 mesures), précédée d’entraînements (3 entraînements avant les 2 mesures). Chaque mesure ou entraînement dure entre 5 et 20 minutes. – Une cystométrie suite à l’implantation d’un cathéter par chirurgie au niveau de la vessie, est réalisée sur animal conscient, placé dans une cage à métabolisme. La cystométrie consiste à évaluer la fonction vésicale de l’animale par perfusion de sérum physiologique dans la vessie et un suivi de la pression intravésicale et des cycles urinaires. Cette mesure est réalisée une seule fois pour chaque animal, et les animaux sont placés dans la cage métabolique pendant une période maximale de 4 heures. – Mesure de la fonction érectile suite à une chirurgie permettant la stimulation du nerf caverneux et l’installation d’un cathéter au niveau du tissu érectile afin d’enregistrer l’augmentation de la pression intracaverneuse (signe de l’érection). Cette mesure est sans réveil, donc réalisée une fois par animal, et la mesure dure environ 2 heures incluant le temps de chirurgie. – Si le protocole le requiert, des prélèvements de sang et d’urines pourront être envisagés jusqu’à une fois par semaine pendant la durée de l’étude. Chaque prélèvement, réalisé par des personnels tutorés, durera moins de 3 minutes. A noter que tous les animaux n’auront pas forcément toutes ses interventions. En effet, les interventions seront limitées selon leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La supplémentation hormonale est un modèle largement utilisé chez les rongeurs dans la littérature pour étudier l’hypertrophie bénigne de la prostate. Selon l’expérience de notre laboratoire, les rats supplémentés en testostérone et/ou œstrogène (pendant 1-12 semaines) ne présentent pas des signes de douleur ni de comportement anormal durant le traitement. Une légère perte de poids peut être observée chez les rats pendant la semaine après la procédure d’orchidectomie, leur courbe de poids reprend normalement par la suite. Les procédures d’évaluation des différents symptômes, qui vont durer le temps de la mesure, sont soit indolore, soit réalisée de manière à diminuer la douleur, la souffrance et l’angoisse de l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux vont avoir une supplémentation hormonale permettant d’induire le modèle d’HBP, suivi d’un traitement par le composé à tester et des composés témoins. Ensuite, une mesure de la pression artérielle, cystométrie, et une mesure de la fonction érectile peuvent être réalisées. Ainsi, au vu des traitements réalisés sur les animaux, ils seront euthanasiés à la fin de la procédure.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe à ce jour aucun modèle in vitro pertinent permettant l’étude de l’HBP associée aux SBUA, qui est donc une pathologie définie par des symptômes et ainsi, difficile à appréhender hors d’une situation physiologique. De plus, l’étiologie de l’HBP est encore mal connue, mais pourrait être la résultante de la dérégulation de plusieurs mécanismes physiologiques qui serait initiée par une dérégulation hormonale. Ainsi, l’interaction entre les différents mécanismes impliqués nécessite un modèle animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une analyse de puissance statistique a été réalisée afin de réduire au minimum le nombre de rats par groupe. Ce calcul est basé sur la sensibilité du modèle, ainsi que sur les effets attendus lors d’un traitement par une molécule de référence. Ainsi, notre expérience au laboratoire a permis de définir ces paramètres, et donc d’estimer un nombre minimal de 12 animaux par groupe, afin d’avoir une puissance statistique satisfaisante pour conclure sur le potentiel efficacité et la sûreté des composés testés. Les tests statistiques utilisés pour une petite population sont le t-test non apparié pour les comparaisons 2 à 2, et une analyse de variance à 1 ou 2 facteurs pour les comparaisons multiples. Enfin, une réduction du nombre d’animaux en testant 2 composés à la fois sera mise en place lorsque cela s’avèrera possible, afin d’éviter des tests en doublon pour les groupes non traités ou traité par molécule de référence. De même, quand le composé étudié nécessite en même temps l’analyse des effets sur la cystométrie, la pression artérielle et/ou la fonction érectile, ces paramètres seront évalués sur tous les animaux d’un groupe afin de limiter le nombre de groupes.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une réduction de la douleur, la souffrance et l’angoisse est mise en place dès que cela est possible: – Les rats sont hébergés par 2 animaux par cage, afin de favoriser leur interaction sociale et réduire leur stress. – Un suivi quotidien de tous les rats sera réalisé par les zootechniciens (observation comportement, état de santé général et état sanitaire de leur cage). – La procédure d’orchidectomie se fait sous analgésie et anesthésie générale. – la méthode choisie pour l’évaluation de la pression artérielle (PA) est une méthode non-invasive. La mesure de la PA étant particulièrement sensible au stress et à la douleur, aucune douleur de l’animal n’intervient au cours de cette mesure. Cette méthode est basée sur la même technique sphygmomanométrique utilisée pour mesurer la PA chez l’homme. De plus, afin de limiter le stress potentiel des animaux lors de leur contention, les rats sont entraînés avant le début de la mesure de leur PA. – l’évaluation fonctionnelle de la vessie est un modèle qui a été développé pour être réalisé sur animal conscient. – – l’évaluation de la réponse érectile se fait sous analgésie et anesthésie générale et les animaux sont euthanasiés avant leur réveil. A noter que toutes les procédures expérimentales ne seront pas forcément appliquées aux animaux. Les procédures expérimentales appliquées à chaque groupe de rats seront attribuées en fonction de leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix du modèle animal est guidé par le souci d’utiliser un nombre minimum d’animaux, les moins sensibles du point de vue neurophysiologique et présentant le maximum de chance d’obtenir des résultats satisfaisants. Les rongeurs sont ainsi le modèle le plus utilisé en recherche et limitant l’utilisation d’animaux tels que le chien ou le chimpanzé. Par ailleurs, les évaluations incluses dans le cadre de ce projet sont plus faciles à réaliser chez le rat, par rapport à la souris. Pour l’analyse des données de miction spontanée, la vessie du rat a une capacité plus importante et permet de faciliter l’analyse de la mesure du volume uriné. Enfin, la littérature montre que les souches de rats choisis pour le projet (Wistar, WKY et SHR) sont plus susceptibles de développer une HBP après supplémentation hormonale. Les animaux seront utilisés adulte, à partir de 8 semaines d’âge. Ce choix est justifié par la littérature scientifique.