Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-02-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-888874)
467 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Rendues déficientes en facteurs de coagulation pour reproduire l’hémophilie humaine, elles reçoivent une à trois injections de Fitusiran, deux prélèvements sanguins dont un terminal, et pour une partie un test de saignement où une veine de la queue ou de la cuisse est blessée sous anesthésie et la perte de sang mesurée pendant trente minutes. Le porteur indique que ces pertes de sang importantes empêchent toute réutilisation et justifie le recours aux souris par le fait que les tests sans animaux ne reproduisent pas l’intégralité de la coagulation. Le projet vise à préciser le mode d’action et les risques thrombotiques d’un traitement déjà en essai clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire rare affectant principalement les hommes. Il en existe deux types : l’hémophilie A (1 naissance de garçons sur 5000) et l’hémophilie B (1 naissance de garçons sur 30000). Une troisième maladie hémorragique apparentée est la maladie de Stuart-Prower (1 cas sur 1 million). Ces trois maladies surviennent lorsqu’il y a un déficit en protéines importantes pour assurer la coagulation sanguine. Pour l’hémophilie A, il manque le facteur VIII. Pour l’hémophilie B, il manque le facteur IX et pour la maladie de Stuart-Prower, il manque le facteur X. La coagulation sanguine est le processus qui permet l’arrêt du saignement lors d’une blessure. Sans traitement, l’espérance de vie des patients hémophiles est d’environ une quinzaine d’années. Il existe un traitement standard de l’hémophilie qui consiste à donner aux patients la protéine qui leur manque. Par contre, ce traitement est assez lourd car il ne s’agit pas d’un comprimé à avaler mais d’injections par voie intraveineuse, injections qui doivent être faites plusieurs fois/semaine. Actuellement de nouveaux traitements cherchent à faciliter la prise en charge de ces maladies en diminuant la fréquence des injections. L’un de ces traitements est très original puisqu’il ne cherche pas à redonner aux patients la protéine qui leur manque mais il vise à bloquer une autre protéine, l’antithrombine, dont le rôle normal est de réduire le processus de coagulation. Lors des essais cliniques chez les patients hémophiles, cette thérapie, appelée Fitusiran semble être efficace mais des questions demeurent d’une part sur son mode d’action précis et d’autre part sur les risques potentiels associés à son utilisation. En effet, de nombreux professionnels de santé sont réticents à l’idée d’utiliser ce traitement qui pourrait potentiellement induire un effet pro-thrombotique, c’est-à-dire induire une coagulation sanguine indésirable qui interviendrait même en absence de blessure. L’objectif de notre projet est donc de mieux comprendre le mécanisme d’action du Fitusiran ainsi que l’évaluation des risques associés dans des modèles de souris déficientes en Facteur VIII (hémophiles A), en Facteur IX (hémophiles B) ou en Facteur X.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A court-terme, les résultats de cette étude permettront 1) d’établir un effet dose-réponse du Fitusiran pour corriger les saignements incontrôlés chez des souris reproduisant des maladies hémorragiques humaines 2) de surveiller le risque thrombotique associé. A plus long terme, le projet contribuera à mieux établir le profil de sécurité du Fitusiran afin de favoriser son déploiement à plus grande échelle dans la population hémophile.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront soumises à une procédure impliquant plusieurs gestes sur une période de 21 jours maximum. Selon les groupes, les souris recevront 1, 2 ou 3 injections de Fitusiran à raison d’une injection/semaine. Deux prélèvements sanguins seront effectués au maximum par souris, l’un avant le traitement et le second à différents temps après le traitement. Pour certaines souris, ce second prélèvement sanguin sera terminal puisque toutes les mesures seront ensuite effectuées sur le sang recueilli. Ces prélèvements sanguins se feront sur souris anesthésiées. Pour un autre groupe de souris, un test de saignement sera réalisé le lendemain du second prélèvement sanguin Dans ce test, les souris seront anesthésiées et une blessure sera induite sur une veine de la queue ou de la cuisse et la quantité de sang perdu sera mesurée pendant une durée de 30 minutes. Au terme des 30 minutes, les animaux toujours sous anesthésie seront euthanasiés par les méthodes réglementaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Douleur légère lors des injections sous-cutanées et après les prélèvements sanguins. Stress lors de la préhension des animaux
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de procédure, tous les animaux seront euthanasiés selon les méthodes réglementaires. En effet, lors des tests de saignement, les souris peuvent perdre beaucoup de sang, ce qui provoquerait un impact trop important sur une ré-utilisation potentielle.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La coagulation sanguine est un processus complexe, faisant intervenir de nombreux acteurs, que ce soit les cellules sanguines, les protéines qui circulent dans le sang mais aussi la paroi des vaisseaux sanguins. Actuellement les tests disponibles qui ne font pas appel aux animaux, même s’ils se sont beaucoup améliorés depuis quelques années, ne permettent pas de reproduire l’intégralité de ce processus.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de déterminer le nombre d’animaux approprié pour le projet, nous avons réalisé une analyse de puissance. Les hypothèses sous-jacentes à nos calculs sont basées sur la littérature existante et sur notre expérience des modèles expérimentaux et de la variabilité qui leur est associée. Les doses de Fitusiran que nous avons choisies de tester ont déjà été suggérées dans la publication scientifique décrivant cette approche, ce qui nous permet de ne pas partir en aveugle et de limiter les doses à étudier.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures utilisées se feront dans le cadre adapté d’un hébergement agréé, respectant au maximum le bien-être des animaux avec un enrichissement du milieu (morceaux de bois à ronger, filaments de papier kraft pour faire un nid), en limitant la souffrance par le respect des méthodes d’anesthésie. L’ensemble des expériences seront effectuées par une personne habilitée à expérimenter sur animaux et la procédure aura lieu principalement sous anesthésie et sans réveil. Au cours de ce projet, les opportunités de raffinement seront régulièrement ré-évaluées pour nous assurer de la mise en place rapide de tout nouveau développement technique qui interviendrait pendant la période du projet. Les points limites susceptibles d’entraîner l’euthanasie immédiate de l’animal seront les suivants: Hyperalgésie après les injections et les prélèvements, visible par une agitation importante de la souris ou manifestation hémorragique qui serait visible par un écoulement de sang au niveau oculaire/nasal. Pendant les 14 jours de la procédure, observation quotidienne des animaux (1 fois pendant le week-end): Décision d’euthanasie si un des critères suivants est noté: 1) perte de 20% du poids par rapport à la veille, 2) poils hérissés ou 3) état apathique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet fait appel à des modèles murins déjà développés qui reproduisent les pathologies étudiées (hémophilie et maladie de Stuart-Prower). Il s’agit de souris déficientes en Facteur VIII (modèle d’hémophilie A) en Facteur IX (modèle d’hémophilie B) et en Facteur X (modèle de maladie de Stuart-Prower). Ces modèles ont d’ores et déjà montré leur pertinence en tant que modèles de ces pathologies humaines. Pour l’intégralité des procédures, des souris adultes (8-16 semaines environ) des deux sexes seront utilisées.