Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-930455)
50 brebis vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, puis réutilisées dans d’autres projets de l’établissement. Elles subissent l’implantation chirurgicale de boîtiers de stimulation et de télémétrie, une intervention pouvant durer quatre heures, avant induction d’une fibrillation auriculaire et injections quotidiennes d’une molécule pendant plusieurs semaines. Le porteur décrit des cicatrisations prolongées, des risques d’infection ou de rejet des implants, et un stress lié à l’isolement lors des injections. Il affirme que la complexité de la maladie empêche toute simulation in silico et présente la brebis comme un modèle de « référence » proche du cœur humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus répandu. Cette maladie des oreillettes peut toucher 1 % de la population globale et jusqu’à 5 % des personnes âgées de plus de 65 ans et sa fréquence double à chaque décennie. La gravité de cette affection est principalement liée à ses conséquences : 30 % des accidents vasculaires cérébraux peuvent lui être imputés. Nos équipes de recherche ont identifié que la FA modifie spécifiquement le compartiment mitochondrial. Nos résultats sont en accord avec la littérature décrivant que les dommages cellulaires causés par le stress oxydant sont considérés comme un mécanisme participant à la stabilisation de la FA. Nous avons identifié une cible pharmacologique potentielle au niveau des mitochondries et nous possédons une molécule (l’ATT) spécifique de cette cible mitochondriale. Par conséquent, notre objectif est d’évaluer le potentiel antiarythmique de l’ATT dans notre modèle expérimental, et d’optimiser le traitement en adaptant la posologie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réalisation de ce projet revêt une importance particulière dans la mesure où l’obtention de résultats positifs pourrait réellement avoir des répercussions sur le développement d’un nouveau traitement dans la FA chez l’homme. L’ATT possède une autorisation de mise sur le marché en Europe et aux États-Unis mais pas pour son potentiel effet antiarythmique. Ainsi, la démonstration que l’ATT possède un potentiel antiarythmique chez la brebis FA est une étape indispensable au développement d’un futur projet de recherche clinique. Les bénéfices attendus de notre projet sont donc (i) la démonstration du ciblage pharmacologique du compartiment mitochondrial comme stratégie thérapeutique efficace pour lutter contre le développement et la progression de la FA et (ii) l’utilisation des données collectées pour commencer le développement d’un essai clinique visant à évaluer le potentiel antiarythmique de l’ATT chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront deux prises de sang (une lors de l’inclusion et une à la fin du projet, pour une prise de sang il faut compter 15 min) et également deux prélèvements urinaires (30 min). Les animaux auront une IRM et une cartographie endocavitaire par cathéter, les procédures seront réalisées sous anesthésie et analgésie, ces examnes ont une durée d’environ 90 min. Les animaux auront une implantation chirurgicale d’un boitier de stimulation cardiaque, d’un boitier de télémétrie et d’une chambre de perfusion. Procédures réalisées sous anesthésie et analgésie, cette intervention, de la prise en charge de l’animal jusqu’à sont réveil complet durera maximum 4 heures. Suite à la récupération post-chirurgicale, les brebis recevront une injection journalière d’ATT pendant 10 jours ou une injection journalière pendant 80 jours (la réalisation des injections nécessite l’isolement des brebis pour une durée de 20 à 30 minutes le temps de la réalisation par les personnes en charge des animaux). Les effets du traitement seront évalués à distance grâce à la surveillance télémétrique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables éventuels peuvent être liés aux anesthésies (hypothermie) réalisées aux différentes phases du projet notamment lors du réveil (désorientation, apathie) ces effets disparaissent rapidement car les moyens nécessaires pour faciliter le réveil des animaux (lampe chauffante par exemple) sont mis en place. Les examens IRM et électrophysiologique sont indolores pour les animaux. Des effets indésirables attendus sont liés à l’implantation des équipements électroniques localisés en sous-musculaire dans la zone du cou pour induire et enregistrer la progression de la fibrillation auriculaire mais ils sont maîtrisés et correspondent à des phases de cicatrisation prolongées. L’induction de la fibrillation auriculaire chez la brebis peut provoquer une fréquence ventriculaire cardiaque irrégulière mais il est à noter que l’installation de la fibrillation auriculaire est asymptomatique chez la brebis. Ainsi les brebis saines et en fibrillation auriculaire sont indifférenciables au niveau du comportement et de l’aspect physique. Lors des tests des effets de la molécule antioxydante étudiée sur la progression de la maladie, les injections de cette molécule se feront à travers une chambre de perfusion, identique à celle utilisée chez les patients, localisée dans la zone du cou en sous-cutanée. Les effets indésirables peuvent être à ce stade : altération de la cicatrice du site d’implantation, infection dans la zone d’implantation ou rejet des équipements implantés. Pour minimiser l’inconfort de la brebis, les chambres de perfusion sont de petite taille (poids 4.7g, dimensions 30x22x11 mm). La réalisation des injections nécessite l’isolement des brebis pour une durée de 20 à 30 min, ce qui peut induire un stress. Une récompense alimentaire sera donnée par les animaliers expérimentés à chaque injection et à chaque animal afin de limiter l’angoisse liée à l’isolement mais également dans le but d’entrainer l’animal afin de faciliter la procédure et de diminuer le stress de la brebis. Concernant les effets éventuels de la molécule, les données de toxicité disponibles montrent que la dose journalière d’antioxydant utilisée de 60µg/Kg est 40 fois inférieure à la dose montrant un effet toxique chez le miniporc. Nous anticipons donc l’absence d’effet toxique chez la brebis.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, constitué d’une procédure expérimentale classée modérée, tous les animaux seront gardés en vie à l’issue de la procédure. Les animaux sont des animaux modèle d’une pathologie humiane, ils sont très précieux en terme d’obtention, de suivi et en terme scientifique, ils seront donc réutilisés au sein de l’institut soit dans des procédures classées légères, modérées ou terminales. La réorientation des animaux dans de nouveaux projets de l’institut ne pourra se faire que suite à la réalisation d’une demande d’autorisation de projet et suivant l’avis de la SBEA qui suit les projets de l’établissement.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette DAP s’inscrit dans le contexte du test de l’activité antiarythmique d’une molécule déjà utilisée pour soigner d’autres pathologies. En effet, l’ATT est un stimulant de la fonction biliaire et un substitut salivaire et lacrymal. L’évaluation de l’effet antiarythmique de l’ATT dans la FA nécessite l’utilisation du modèle expérimental de brebis en fibrillation auriculaire. Cette pathologie est trop complexe et nos connaissances insuffisantes pour que nous soyons actuellement en mesure de simuler in silico les effets de l’inhibition de la production de stress oxydatif en provenance du compartiment mitochondrial sur le développement et la progression de la FA. Bien que nos résultats collectés in vitro soient en faveur d’un effet inhibiteur de l’ATT sur la progression de la FA, la démonstration de l’effet thérapeutique passe nécessairement par l’utilisation de l’animal. Nous n’avons pas de stratégie de remplacement valable à ce jour nous permettant de répondre à la question scientifique posée dans ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour favoriser la réduction du nombre d’animaux dans ce projet, chaque brebis est son propre contrôle au moins pour les paramètres de fonctions cardiaques et le profil électrophysiologique, cette approche permet de limiter le nombre d’animaux utilisé en s’affranchissant de la variabilité interindividuelle. Dans ce projet 50 brebis seront utilisées sur une durée de 5 années, soit 10 animaux par an, ce nombre a été défini de part la durée nécessaire pour la mise en œuvre du modèle et les contraintes logistiques de l’établissement. Le projet comporte un total de 5 sous-groupes de brebis pour lesquels 7 à 10 animaux seront nécessaires pour répondre aux questions scientifiques posées avec une puissance statistique suffisante. Notre stratégie de réduction repose également sur la redistribution des animaux étudiés dans cette DAP vers les autres projets de l’institut. Cette mutualisation des animaux permettra de réduire significativement le nombre de brebis en FA utilisées au sein de l’établissement tout en répondant aux demandes des différentes équipes de l’établissement Par exemple, le modèle de brebis FA est utilisé dans le développement de cathéters de diagnostic et de traitements de la FA, pour leur application chez l’Homme.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les mesures de raffinement sont mises en place durant les phases du projet. Lors des examens et expérimentations, une anesthésie avec analgésie adaptée est mise en place et les animaux sont étroitement surveillés lors des jours suivants l’opération. Lors du suivi longitudinal, l’utilisation de la télémétrie pour surveiller la température, l’activité et le rythme cardiaque des brebis 24 heures sur 24 est une mesure de raffinement. Par exemple, lors du réveil de l’animal nous pouvons agir si nous observons que le retour de la température corporelle est trop lent. Cette surveillance renforcée permet également de mieux gérer les traitements antibiotiques et/ou analgésiques suite à une augmentation de température significative sans modification du comportement de l’animal ce qui est souvent le cas chez la brebis. Cette méthode nous permet de récolter des données sans induire de stress chez la brebis. Plus spécifiquement dans le cadre de ce projet les animaliers entraineront les animaux à rentrer dans le box d’isolement pour la réalisation de l’injection de l’ATT. Les brebis sont habituées à voir les animaliers tous les jours et par conséquent l’implication des animaliers dans le projet est indispensable à sa bonne réalisation et à la minimisation du stress des animaux. Les personnes en charge des animaux sont formés et expérimentés dans la prise en compte du bien-être de cettte espèce. L’utilisation d’une récompense alimentaire sous forme de granulés fonctionne très bien chez la brebis. L’entrainement des brebis réduira l’angoisse et le stress lors des phases d’injections. Nous savons que des brebis entraînées ont un rythme cardiaque moins élevé lors de l’arrivée dans le box d’isolement que des brebis qui découvrent cet exercice pour la première fois. L’animal est placé dans les conditions d’hébergement initial avec les méthodes de raffinement adéquat à son espèce : groupe social, pierre à sel à disposition, foin et paille. Les animaux sont suivis quotidiennement par le personnel de l’animalerie. Si une étape du protocole affecte l’état de santé au point d’atteindre un des points limites sans qu’aucune action ne puisse permettre un retour à l’état basal alors le protocole sera interrompu conformément au point 3.3.3.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cœur de la brebis a une anatomie, une électrophysiologie et une géométrie proche de celles du cœur humain. Ainsi, les méthodes cliniques d’imagerie et d’électrophysiologie peuvent être directement appliquées dans cette espèce et extrapoler à une application à l’Homme. Le modèle de FA persistante utilisé dans cette étude a été mis au point sur le mouton au sein d’autres équipes de recherche, le modèle est donc décrit et caractérisé dans cette espèce, constituant une référence dans la communauté scientifique. Les brebis utilisées seront adultes car les dimensions du myocarde permettent l’utilisation des outils cliniques notamment les cathéters, correspondant à ceux utilisés chez l’Homme lors de la prise en charge de la maladie. De plus, la FA étant une pathologie majoritairement représentée chez les personnes âgées nous utiliserons des brebis âgées de 8 à 11 ans minimum, ce qui correspond à un âge avancé chez l’Homme.