Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-957631)
80 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. Elles développent une inflammation de l’intestin par ingestion de Dextran Sulfate Sodium pendant six jours, avec saignements, douleur intestinale, déshydratation et perte de poids, puis reçoivent des injections de dexaméthasone et des gavages d’un inhibiteur de LSD1. Le porteur indique ne prévoir ni anesthésie ni analgésique, la buprénorphine interférant avec la réaction inflammatoire étudiée, et ne traiter les animaux que si au moins trois d’un même groupe atteignent un score de douleur élevé. Il conclut que le recours à un « organisme entier » est « nécessaire » et présente la souris comme un modèle de référence proche de l’intestin humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les glucocorticoïdes sont de puissants agents anti-inflammatoires utilisés pour traiter les maladies inflammatoires chroniques telles que l’asthme, l’arthrite rhumatoïde, ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Néanmoins leur usage à long terme provoque de nombreux effets secondaires comme la fonte musculaire. Nous avons récemment montré que les effets délétères des glucocorticoïdes sur la masse musculaire étaient renforcés par une protéine nommée LSD1. Au niveau pharmacologique, l’injection de glucocorticoïdes combinée à la prise d’un inhibiteur de LSD1, le CC-90011, permet une réduction de la perte de muscle tout en conservant les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes, ce qui présenterait un réel bénéfice pour les patients. Ces observations ayant été obtenues dans des conditions endogènes, nous souhaitons maintenant savoir si les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes sont conservés dans un modèle d’inflammation de l’intestin.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces résultats nous permettront de déterminer les effets d’un traitement à la Dexaméthasone sur l’inflammation intestinale, et si un co-traitement avec le CC-90011 interfère avec les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes. Contrôler l’activité du récepteur aux glucocorticoïdes en modulant celle des co-régulateurs tels que LSD1 ouvrira ainsi de nouvelles perspectives pour réduire les effets indésirables induits par les traitements aux glucocorticoïdes et améliorer le bien être des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux vont développer une inflammation de l’intestin par administration de Dextran Sulfate Sodium (DSS) dans l’eau de boisson pendant 6 jours. Ils subiront 3 injections par voie intrapéritonéale d’un glucocorticoïde, la Dexaméthasone, (1 min/ souris) afin de réduire l’inflammation et 3 gavages avec un inhibiteur de LSD1, le CC-90011, (1 min/ souris) qui permet de limiter les effets secondaires des glucocorticoïdes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’inflammation chronique peut conduire à des saignements du fait de l’inflammation associés à une douleur intestinale, une déshydratation et une perte de poids de l’animal. Ce traitement dure 6 jours et les premiers effets sont observables en général au 3è jour. L’injection de Dexaméthasone par voie intrapéritonéale prend moins d’une minute par animal. Ces injections répétées (3 par souris) peuvent exceptionnellement causer des infections au niveau du site d’injection. Le gavage peut rarement conduire à des fausses routes et à une irritation. Les différentes administrations de traitement pourront éventuellement générer un stress chez l’animal ainsi qu’une douleur au niveau du site d’administration.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux sera mis à mort à la fin de la procédure pour des études moléculaires et histologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de déterminer les effets d’un traitement simple ou combiné avec des glucocorticoïdes et l’inhibiteur de LSD1 CC-90011 sur l’inflammation intestinale, le recours à un organisme entier est nécessaire. Par ailleurs, de nombreux facteurs et hormones interviennent dans l’homéostasie tissulaire. Ainsi, il est nécessaire d’utiliser un modèle in vivo afin que tous les facteurs physiologiques pouvant intervenir dans ce processus soient pris en compte. A ce titre, la souris est un modèle de référence. En effet, l’histologie de l’intestin de la souris est similaire à celle de l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle d’inflammation et les traitements aux glucocorticoïdes sont maitrisés au laboratoire, permettant ainsi la mise en place d’expérimentations de qualité et raffinées sur un nombre limité d’animaux. Dans ce but, une même souris sera utilisée pour les analyses moléculaires et histologiques. Le paramètre limitant pour le nombre de souris est l’analyse moléculaire, pour laquelle les études montrent qu’il faut 10 animaux par condition pour détecter la différence escomptée à l’aide d’un test statistique approprié au risque de se tromper de 5%.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le personnel qui effectuera les gestes techniques est formé et compétent. Les expérimentations prévues dans ce protocole seront exécutées sur l’animal vigile. Le risque d’infection sera pris en considération au niveau de la zone d’injection des glucocorticoïdes en vérifiant la présence d’un éventuel abcès. Cependant, l’injection de Dexaméthasone n’est en général pas problématique pour l’animal. Le risque de fausse route au moment du gavage sera également pris en compte en évitant de mettre l’animal sur le dos et en lui délivrant lentement le liquide contenu dans la seringue. La sévérité de la procédure impliquera une surveillance stricte des souris. Ainsi, les animaux seront observés et pesés quotidiennement. L’état de chaque souris sera référencé dans un tableau comprenant des indicateurs comportementaux et physiologiques permettant de détecter la souffrance des animaux. Les paramètres utilisés seront le poids, l’abondance de diarrhées, la posture de l’animal, l’état de son pelage, son activité. Ces indicateurs nous permettront d’anticiper toute souffrance inutile, et d’intervenir au plus vite afin d’améliorer le bien-être de l’animal. Cette évaluation sera faite en conditions normales d’hébergement avec enrichissement et en maintenant les liens sociaux entre les animaux. Travaillant sur l’inflammation, nous n’avons pas prévu d’anesthésier les souris, ni de leur administrer d’analgésiques. En effet, la Buprénorphine est connue pour interférer avec la réaction inflammatoire. Cependant, si au moins trois animaux d’un même groupe atteignent un score de pathologie trop élevé, ensemble des animaux sera traité à la Buprénorphine afin de ne pas générer de biais dans l’expérience.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets des glucocorticoïdes sur un type cellulaire donné impliquent des voies de signalisation complexes ainsi que le microenvironnement cellulaire. Il en va de même pour les mécanismes d’inflammation. Ainsi, l’utilisation de modèles cellulaires reste limitée. La souris présente un intérêt particulier pour l’administration de traitements pharmacologiques du fait de sa facilité de manipulation, mais aussi de la similarité avec l’homme, tant au niveau histologique qu’au niveau du type de réponse aux traitements. Le projet s’intéresse au rôle des glucocorticoïdes dans l’organisme adulte. Les animaux seront donc traités entre 10 et 13 semaines d’âge.