Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-959798)
120 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles reçoivent dans l’articulation une injection de monoiodoacétate qui provoque une arthrose douloureuse, avec douleurs spontanées, allodynie et boiterie, puis un traitement quotidien pendant 28 jours et des tests de douleur. Le porteur évalue cinq dérivés d’un anti-inflammatoire, le naproxène, censés cibler le cartilage en réduisant les effets indésirables, une évaluation sur modèle chirurgical étant envisagée si un composé se révèle prometteur. Il affirme que la culture cellulaire ne reproduit pas le microenvironnement inflammatoire et que le passage in vivo est inévitable.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avec 10 millions de personnes atteintes en France, l’arthrose est une pathologie qui représente un réel enjeu socio-économique. En l’absence de traitement curatif, les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) sont largement prescrits, pour enrayer le phénomène inflammatoire responsable du cercle vicieux entrainant la destruction du cartilage, et ce malgré leurs effets secondaires importants (cardiovasculaires et gastrointestinaux). Ce projet d’expérimentation animale, s’inscrit dans un projet plus large dont l’objectif est de concevoir de nouveaux AINS ciblant spécifiquement le site arthrosique afin de diminuer les effets indésirables associés couramment à l’utilisation des AINS. Ainsi, 30 dérivés du naproxène, un anti-inflammatoire non stéroïdien, ont déjà été synthétisés et caractérisés par les chimistes de notre unité. Ces dérivés exploitent une stratégie développée au laboratoire et qui permet de cibler le cartilage en diminuant les effets indésirables. L’ensemble de ces composés a déjà été évalué in vitro et les composés les plus intéressants ont été évalués in vivo dans un modèle inflammatoire d’arthrite. Les résultats obtenus nous ont permis de sélectionner 5 composés plus intéressant que la molécule parent, le naproxène. Nous souhaitons désormais valider la pertinence de notre stratégie et évluer ces 5 dérivés du naproxène dans un modèle d’arthrose. Le modèle d’arthrose selectionné pour cette étude est le modèle induit par injection en intraarticulaire de monoiodoacétate (MIA) chez la souris. Ce modèle, facile à mettre en place et très inflammatoire, est très exploité pour évaluer des molécules ou des extraits végétaux ayant un impact sur la douleur arthrosique et l’inflammation.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats non permettrons d’évaluer l’intérêt de notre stratégie pour contrôler localement l’inflammation dans l’arthrose tout en diminuant les effets indésirables. Ces résultats apporteront également quelques informations précieuses qui guideront la pharmacomodulation des prochaines molécules. De plus, si l’un des composés se révèle être très prometteur, nous envisagerons alors son évaluation sur un modèle chirurgical
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Injection en intraarticulaire pour la mise en place du modèle (sous anesthésie, 5 minutes). Traitement par voie sous-cutanée sur animaux vigiles : 1 fois par jour pendant 28 jours, durée quelques secondes. Test d’allodynie ou de locomotion : 1 à 2 fois par semaine
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle MIA est un modèle qui induit une douleur arthrosique. L’injection de MIA en intra-articulaire entraine une augmentation de la sensibilité nerveuse avec douleur spontanées, allodynies, hyperalgies de façon dose dépendantes. Les effets indésirables sont donc de la douleur ainsi que des problèmes de locomotion (boiterie, difficultés d’appuis, …). Une légère perte de poids peut être observée les premiers jours post induction. Concernant, les injections quotidiennes des traitements à la dose définie en sous-cutanée, ils ne génèrent ni douleur, ni effets indésirables.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Du fait de l’injection en IA du MIA qui induit une arthrose inflammatoire, les animaux ne peuvent pas être réutilisés
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La culture cellulaire ne représente pas la complexité du micro-environnement et notamment de sa composante inflammatoire. Les études in vitro et in tubo nous permettent de réaliser une première sélection des molécules mais doivent être complétées par des études in vivo, d’autant plus lorsqu’il s’agit de vectorisation, comme c’est le cas ici. Le passage sur un modèle in vivo est donc inévitable pour juger de façon optimale notre stratégie thérapeutique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un but de réduction du nombre d’animaux, nous avons choisi d’effectuer dans un premier temps la procédure 1 qui consiste à définir la dose optimale de MIA injectée en intra-articulaire et valider le modèle avant de passer à la procédure 2. Lors de la procédure 1, nous évaluerons progressivement les doses en commençant par la plus faible de 30 mg/ml et nous nous arrêterons lorsque l’effet attendu souhaité (arthrose inflammatoire) sera atteinte. Le nombre d’animaux pour cette procédure est donc surexprimé et il est possible que les doses les plus importantes ne soient pas nécessaires. Dans ce cas, nous réduirons le nombre d’animaux. De plus, nous avons constitué des groupes de 10 souris ce qui correspond au nombre de souris minimal nécessaire à la réalisation des analyses de caractérisation souhaitées avec une bonne significativité (5 souris pour de l’histologie et 5 souris pour des western-blot). En ce qui concerne la procédure 2, ici aussi les groupes sont de 10 souris. Ce nombre correspond au nombre minimal de souris qui nous permettra d’obtenir les données suffisantes attendues et de façon significatif pour avoir une réponse définitive sur l’efficacité du traitement sans avoir besoin de recommencer le protocole.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle MIA étant un modèle de douleur, une surveillance accrue sera mise en place notamment par le suivi du score clinique. Une attention particulière sera effectuée quant à la locomotion et un suivi du poids tous les deux jours sera réalisé. En effet, un problème de locomotion pourrait gêner les déplacements et l’accès à la nourriture. Dans ce cas là des dispositions seront prises telles que la nourriture directement dans la cage.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle d’inflammation MIA que nous avons choisi dans ce projet est très couramment utilisés et caractérisés chez le rongeur (rats ou souris). Nous avons choisi ici le modèle souris. Les souris seront utilisées à 8 semaines, un stade pour lequel leur articulation est suffisamment développée pour l’injection en intra-articulaire.