Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-101685)
360 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Génétiquement modifiées pour développer un cancer du foie, elles reçoivent des traitements par gavage cinq jours sur sept ou par injection pendant huit semaines, des échographies sous anesthésie, puis une ponction cardiaque terminale. Le porteur affirme n’attendre « aucun effet indésirable » des immunomodulateurs testés, alors que les souris portent une tumeur hépatique évolutive. Il conclut qu’aucun modèle ne reproduit ces interactions et parle d’un « passage obligatoire par le modèle animal ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet est d’évaluer l’intérêt de l’immunomodulation dans le CHC, et pour se faire il est nécessaire d’utiliser un modèle murin de CHC immunocompétent. Nous proposons d’utiliser un modèle de souris transgénique (ASVB) développant un carcinome hépatocellulaire évoluant en trois stades bien définis : dysplasie, nodulaire, et diffus (Dupuy, et al., 2003 ; Contreres, et al., 2006 ; Tijeras-Raballand, et al., poster AACR 2019, Atlanta). Ce modèle ASV-B est un modèle de souris transgénique mis au point sur des souris de fond génétique C57BL6. L’oncogène T du virus SV40 est monté sous le promoteur de la thrombine, permettant ainsi une expression exclusive dans les hépatocytes. De plus, le transgène est monté sur le chromosome Y, ainsi seuls les mâles sont malades, alors que les femelles sont saines. Dans ce modèle, la carcinogenèse et l’angiogenèse mime à la perfection celle observée chez l’homme (CHC sur foie sain) (Dupuy, et al., 2003 ; Tijeras-Raballand, et al., poster AACR 2019, Atlanta). De plus, des résultats préliminaires ont montré une augmentation de l’expression de PD-1 et PD-L1 au cours du développement du CHC (Tijeras-Raballand, et al., abstract accepté ILCA 2019). Toutes ces caractéristiques en font un excellent modèle d’étude pour ce projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le carcinome hépatocellulaire (CHC= cancer du foie) est la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. La mortalité élevée du cancer du foie est principalement liée au manque de traitements curatifs pour les formes avancées. En effet¸ malgré les avancées technologiques dans le dépistage du cancer du foie, seul 30-40% des patients sont éligibles à un traitement curatif (résection chirurgicale, destruction percutanée, transplantation hépatique). Afin de proposer des traitements curatifs à une plus large proportion des patients, il est important d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre projet consiste à étudier l’effet des anti-PD1 ou anti- PDL1 dans un modèle de souris génétiquement modifié, qui développe un cancer du foie similaire et comparable à celui de l’homme. Le projet a pour but de montrer l’efficacité de plusieurs anti-PD-1, anti-PD-L1 et combinaisons d’intérêt avec des anti-angiogéniques à tester pour le traitement du CHC, et ce dans un système intégré, nous entendons par là, dans un système où les cellules tumorales, les cellules immunitaires, les cellules endothéliales et tout le microenvironnement si typique d’une tumeur puissent interagir. Ce projet tend donc à proposer des méthodes combinatoires, permettant à la fois d’augmenter l’efficacité des thérapies proposées, ainsi que d’éviter l’apparition de résistance.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à 1 type d’intervention en étant vigiles: L’administration du traitement soit par gavage 5 jours sur 7 soit en intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 8 semaines. Ils seront ensuite anesthésiés pour être soumis à un échodoppler qui n’est pas une précédure invasive, donc non douloureuse 3fois (à 8 12 et 16 semaines). Enfin, ils seront soumis à un prélèvement intracardiaque sous anesthésie générale où les animaus ne seront pas réveillés à 16semaines.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’y a aucun effets indésirables attendus avec l’utilisation d’immunomodulateurs. Aussi, la dose sélectionnée de Sorafenib (traitement contrôle dont on connaît les effets) a été choisie pour ne pas induire d’effets indésirables.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort après l’échographie de la 16ème semaine par ponction cardiaque puis dislocation cervicale sous anesthésie générale. Ce sera un prélèvement total de sang pour des analyses post mortem.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet consiste à étudier l’effet des anti-PD1 ou anti-PD-L1 dans un modèle de souris génétiquement modifié, qui développe un cancer du foie similaire et comparable à celui de l’homme. Le projet a pour but de montrer l’efficacité de plusieurs anti-PD-1, anti-PD-L1 et combinaisons d’intérêt avec des anti-angiogéniques à tester pour le traitement du CHC, et ce dans un système intégré, nous entendons par là, dans un système où les cellules tumorales, les cellules immunitaires, les cellules endothéliales et tout le microenvironnement si typique d’une tumeur puissent interagir. A ce jour, aucun modèle ne permet de mimer ce type d’interaction, d’où un passage obligatoire par le modèle animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire le nombre d’animaux, tout en étant statistiquement valide, le nombre d’animaux par groupe (10) a été déterminé grâce aux expérimentateurs (personnel en charge de l’échographie, anatomo-pathologistes, pharmacologues et chercheurs) qui participent à ce projet et qui ont de l’expérience avec ce modèle. De plus, dans la mesure du possible, plusieurs groupes de traitements seront testés en parallèle afin de ne pas multiplier le groupe contrôle (ou placebo), pour un total de 360 animaux sur 36 mois. Nous réaliserons des tests de Student et Anova en comparant le groupe CTRL avec les groupes de monothérapie et les groupes de monothérapie avec les combinaisons.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet n’inclut pas d’interventions douloureuses et les animaux seront observés quotidiennement. Différents points limites seront particulièrement surveillés tels que la perte de poids (qui ne sera jamais pris en compte individuellement dans la mesure où l’accroissement du volume hépatique peut provoquer une légère prise de poids), le gonflement de l’abdomen (signe de développement tumoral trop important) et la survenue d’une gêne pour se déplacer (signe de douleur possible au niveau hépatique). Le comportement et l’apparence physique feront aussi l’objet d’observations. Les dispositions retenues pour stopper ou atténuer les problèmes liés à l’apparition de points limites seront prises dès constatation. Les souris seront hébergées en portoir ventilé avec alimentation standard classique Harlan 20.16) et eau stérile ad libitum. Cycle nycthéméral 12h jour/12h nuit Température : 22°C Aussi, les souris disposeront d’enrichissement tels que maison rouge, nids en papier kraft ou buchette de bois à ronger pour leur permettre d’exprimer tout le comportement social normal d’une souris et ainsi améliorer leurs conditions d’hébergements.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons un modèle de souris transgénique qui développe un carcinome hépatocellulaire (CHC). Ce modèle est un des rares modèles immuno-compétents de CHC, disponibles pour l’étude de nouvelles thérapies. Le modèle ASV-B est un modèle de souris transgénique mis au point sur des souris de fond génétique C57BL6. L’oncogène T du virus SV40 est monté sous le promoteur de la thrombine, permettant ainsi une expression exclusive dans les hépatocytes. De plus, le transgène est monté sur le chromosome Y, ainsi seuls les mâles sont malades, alors que les femelles sont saines. Dans ce modèle, la carcinogenèse mime à la perfection celle observée chez l’homme (CHC sur foie sain). Les anomalies vasculaires observées sont également les mêmes que celles observées chez l’homme et permettent d’analyser les effets anti-angiogéniques attendus des molécules, en plus de leurs effets antitumoraux. Enfin, ce modèle possède un stroma immun riche et complexe, à l’image de celui observer dans les tumeurs issues de patients. Le début de l’administration des médicaments aura lieu à l’âge de 8 semaines. En effet, dans ce modèle, 3 stades de carcinogenèse bien définis ont été mis en évidence. Une hyperplasie (8 semaines), stade nodulaire (12 semaines) et carcinome diffus (à partir de la semaine 16). En oncologie, les patients commençant à être traités une fois leur pathologie déclarée, cela explique pourquoi nous attendons également le début de la carcinogenèse dans les animaux.