Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-153569)
204 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles subissent deux chirurgies, dont une thoracotomie avec intubation, pour provoquer un infarctus du myocarde et étudier le rôle d’un récepteur au froid dans l’effet de l’hypothermie thérapeutique. Le porteur décrit une couverture analgésique morphinique et un suivi post-opératoire par grille de score. Il affirme devoir prouver l’implication de ce récepteur « sur organisme vivant » après des années d’études in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infarctus du myocarde reste encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès dans le monde. Une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeux au cours de l’infarctus ou des stratégies validées de cardioprotection reste donc nécessaire. Plusieurs données de la littérature démontrent en particulier un effet bénéfice de l’hypothermie thérapeutique (HT) dans certains contextes d’ischémie-reperfusion (I/R). Ce bénéfice a notamment été mis en évidence chez un modèle murin d’arrêt cardiaque développé au sein du laboratoire (diminution de la mortalité notamment) Décrypter l’intégration complexe des mécanismes médiés par l’hypothermie dans le contexte de l’I/R est nécessaire pour améliorer rationnellement les protocoles d’hypothermie thérapeutique en clinique. Parmi les récepteurs sensibles aux variations de température, le principal récepteur au froid est le canal appelé « TRPM8 » (Transient receptor potential cation channel subfamily M (melastatin) member 8). L’objectif du projet est de décrypter le rôle de TRPM8 dans l’effet cardioprotecteur de l’hypothermie thérapeutique, dans le cadre de l’ischémie-reperfusion cardiaque. Ce mécanisme offre comme perspective le développement d’agents pharmacologiques régulant l’activité des récepteurs au froid pour potentialiser ou restaurer l’effet protecteur du froid sur les lésions de reperfusion dans le cas d’un syndrome métabolique. A terme, l’objectif sera de développer une stratégie thérapeutique mimant ou améliorant l’effet protecteur de l’hypothermie thérapeutique. En effet, la procédure d’hypothermie thérapeutique est compliquée à mettre en place chez l’Homme et ne peut être initiée que tardivement dans la prise en charge des patients (car réalisable uniquement en structure hospitalière) Le projet impliquera 204 animaux maximum
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En conclusion de ce projet, nous espérons obtenir une température cible pour notre HT. Cette température servira pour nos futurs protocoles liés à l’étude de la HT. Nous devrions observer une diminution de la taille d’infarctus, et/ou une potentielle diminution de la mortalité. Ce projet nous permettra également de valider l’implication du canal TRPM8 dans le bénéfice de la procédure HT. Cette implication nous permettra de travailler sur des substituts pharmacologiques mimant l’effet de la HT, facilitant ainsi la prise en charge thérapeutique des patients (la procédure d’hypothermie thérapeutique est compliquée à mettre en place chez l’Homme et ne peut être initiée que tardivement dans la prise en charge des patients).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront soumises à deux procédures chirurgicales, d’une durée totale respective de 90min puis 15min (sous anesthésie générale), espacées de 24H.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La procédure chirurgicale d’ischémie-reperfusion cardiaque (modèle d’infarctus du myocarde), implique une thoracotomie sous anesthésie générale profonde et couverture analgésique adaptée, avec intubation de l’animal. Il s’agit d’une technique maîtrisée au laboratoire depuis plusieurs années. Les soins (analgésie, enrichissement) et le suivi post-opératoires (surveillance post-opératoire, points limites) associés ont ainsi été optimisés.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont mis à mort pour permettre l’analyse de la taille d’infarctus (prélèvement cardiaque).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le canal TRPM8 a été étudié in-vitro depuis de nombreuses années, notamment au laboratoire. Ces études ont permis d’établir le potentiel de TRPM8 comme cible thérapeutique. Nous devons désormais prouver l’implication de ce canal dans l’hypothermie thérapeutique suite à un infarctus du myocarde, dans une étude physiologique sur organisme vivant.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effectifs ont été déterminés au plus juste pour permettre l’obtention de résultats analysables statistiquement. Dans un objectif de réduction, seuls des animaux mâles seront utilisés pour la procédure 1 « pilote ». Le choix de recourir à des animaux C57bl/6J provenant d’un fournisseur (et non de notre élevage) permet ainsi de ne pas faire naître inutilement des animaux (femelle ou génotype inadapté) via notre élevage. Les résultats obtenus dans la procédure 1 (pilote) pour les températures sélectionnées seront directement intégrés à la procédure 2 afin de diminuer le nombre d’animaux nécessaire dans la procédure 2. Afin d’utiliser au mieux les animaux issus de l’élevage des lignées dans la procédure 2 (et éviter la mise à mort d’animaux non utilisables dans le projet), les expériences porteront sur les mâles et les femelles (pour un effectif total de 84 animaux). Ainsi, ce n’est que si un effet genre est observé sur ces premiers résultats, que les effectifs devront être adaptés (doublés) pour conserver une exploitation statistique fiable des résultats en séparant l’effet mesuré sur les mâles et celui mesuré sur les femelles. Le projet impliquera donc au maximum 204 animaux : 48 pour la procédure 1 puis 156 pour la procédure 2.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La chirurgie est réalisée sous anesthésie profonde (fixe), et couverture analgésique (morphinique et anesthésique local pour les abords) maintenue si besoin jusqu’à la mise à mort de l’animal (morphinique administré toutes les 6-8h selon la fiche d’observation/score). Au réveil, les animaux sont hydratés (300μL de sérum physiologique en sous-cutané) et placés en couveuse chauffées, où ils bénéficient d’eau sous forme gélifiée, et de nourriture de consistance molle, directement dans la litière, en plus du biberon et de la nourriture standard. Des capsules d’eau gélifiée enrichie en glucose et vitamines sont également disponibles si besoin. Un suivi du réveil est assuré à l’aide d’un « scoring » de symptômes, principalement respiratoires, comportementaux et morphologique, établi à deux temps post-opératoires clefs, dans le but d’intervenir de manière rapide et efficace, le cas échéant en concertation avec le chef de projet et/ou le vétérinaire référent.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La physiologie de la souris étant « proche » de celle de l’Homme nous avons choisi de réaliser l’ensemble de nos expériences chez cette espèce animale. Au sein de notre laboratoire et dans la communauté scientifique, la souche C57Bl/6 est largement utilisée pour les maladies cardiovasculaires, ce qui supporte notre choix (les animaux transgéniques utilisés dans ce projet sont sur fond C57bl/6J). De plus, le choix de ce modèle nous permet justement le recours à des modèles génétiquement modifié (animaux invalidés pour le gène du récepteur au froid TRPM8) Nous utiliserons des souris adultes, âgées de 7 à 20 semaines. Des souris plus jeunes ne présentent pas d’intérêt thérapeutique associé. Les souris plus âgées augmentent le risque de décès et de complications post-opératoires.