Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-050904)
4320 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal reçoit une greffe de cellules tumorales sous la peau, puis des injections répétées d’anticorps et d’inhibiteurs deux à trois fois par semaine, avec un risque de nécrose de la tumeur, de cachexie et d’isolement. Le porteur, une société, indique évaluer l’efficacité anticancéreuse de ses anticorps monoclonaux en combinaison, et affirme qu’aucun modèle in vitro ne permet ce test faute de système immunitaire fonctionnel. Les animaux dont la tumeur ne prend pas sont eux aussi mis à mort.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces dernières années l’immunothérapie a connu un essor important dans la prise en charge des cancers. Elle a montré une efficacité conséquente dans diverses indications, cependant un certain nombre de patients présentes des résistances spontanées ou acquises. Notre société développe des anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans le cancer. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité anti-cancéreuse des anticorps monoclonaux en combinaison avec des inhibiteurs de point de contrôle dans des modèles de souris. L’objectif secondaire est d’appréhender les mécanismes d’action de ces anticorps par l’évaluation des modulations du système immunitaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre hypothèse est que nos cibles thérapeutiques jouent un rôle dans le développement tumoral. Notre société évalue l’effet anti-tumoral de thérapies ciblées seules ou en combinaison avec des inhibiteurs de point de contrôle dans le cadre de plusieurs projets cliniques. Les travaux présentés dans ce projet permettront une meilleure compréhension du fonctionnement des candidats médicaments et de leur fonctionnement en association avec des inhibiteurs de point de contrôle. Ils permettront également de mieux définir le profil des patients éligibles au traitement et susceptibles d’y répondre.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les souris prévues dans le protocole subiront des injections intrapéritonéales d’anticorps ciblés (2 injections par semaine sur toute la durée du suivi tumoral, soit du jour d’inclusion dans un groupe de traitement jusqu’à l’obtention d’un point limite) et/ou inhibiteurs de point de contrôle (3 injections espacées de 4 jours à partir de l’inclusion des animaux dans les groupes de traitement). Une injection sous-cutannée de lignées cellulaires est réalisée lors de la greffe (une seule fois). Toutes les injections sont réalisées dans un volume de 100μL. Elles sont faites sur animal vigile dans un délais de 20 secondes à partir de la contention.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les deux procédures il est possible d’observer des phénomènes de nécrose des tumeurs à la surface de la peau. Les individus concernés seront mis à mort. Des signes de fatigue, cachexie et d’isolement sociale sont également possibles. Des mesures d’enrichissement du milieu et de nourriture semi-liquide dans la cage seront mises en œuvre dans un premier temps. Si les point limites sont atteints, les animaux seront mis à mort et une autopsie sera effectuer de manière à évaluer la présence potentielle de métastases. Si de telles observations sont avérées, les surveillances des animaux restants seront accrues.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux porteurs de tumeurs seront donc mis à mort en fin de procédure expérimentale selon les critères décrits dans le projet. Des prélèvements tumoraux postmortem seront effectués afin d’analyser le mécanisme d’action des différentes combinaisons de traitements. Etant donné la variabilité de prise de greffe des différents modèles cellulaires, certains animaux peuvent ne pas présenter de tumeur. Ayant subi une injection de cellules, il ne peuvent être considérés comme naïfs de traitement et réutilisés dans d’autres procédures.Les animaux ne présentant pas de prise tumorale seront mis à mort 2 mois après la greffe, en fin de procédure. Des prélèvements biologiques postmortem pourrons également être réalisés sur ces animaux afin d’obtenir des tissus contrôles sains en référence de nos expérimentations
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La présence de tous les acteurs micro-environnementaux est nécessaire à la compréhension des mécanismes biologiques qui impliquent l’activité de nos anticorps monoclonaux. Il n’existe pas de modèles d’étude in silico ou in vitro permettant l’évaluation de l’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle car ils nécessitent la présence d’un système immunitaire fonctionnel.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons calculé le nombre minimum de souris à inclure, en prenant en compte notre expérience, les études déjà publiées utilisant ces modèles ainsi que pour de disposer de suffisamment de matériel biologique pour rendre nos résultats interprétables. Pour les procédures 1 et 2) D’après notre expérience la variabilité des modèles de greffes sur souris immunocompétentes traitées avec ces composés ne permet pas de voir l’effet de ces drogues seules ou en combinaison au-dessous d’un effectif de 12 souris. Compte tenu des aléas de prise tumorales, nous envisageons des groupes de 15 souris. Dans l’analyse des résultats, nous porterons une attention à la fréquence des animaux répondeurs. Une réduction a été opérée dans les différentes procédures en mutualisant les bras contrôle pour plusieurs lignes de traitement. Une réduction sera opérée dans la procédure 2 sur la base des réponses observées en procédure 1.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tout au long de notre expérience, le suivi rigoureux des animaux permettra la recherche de tout signe de souffrance. Dans toutes les procédures le volume tumoral sera évalué 2 fois par semaine avec un pied à coulisse. Le poids des animaux sera évalué 1 fois par semaine. Pour l’ensemble des procédures, les signes de souffrance (prostration, propreté, amaigrissement, isolement social) seront surveillés à chaque mesure tumorale ou pesée soit 2 fois par semaine. Des signes de fatigue, cachexie et d’isolement sociale sont également possibles. Des mesures d’enrichissement du milieu et de nourriture semi-liquide dans la cage seront mises en œuvre dans un premier temps. Si les point limites sont atteints, les animaux seront mis à mort et une autopsie sera effectuer de manière à évaluer la présence potentielle de métastases. Si de telles observations sont avérées, les surveillances des animaux restants seront accrues.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Certaines de ces molécules sont des anticorps dirigés contre des cibles de souris. La souris compétente est le modèle le plus approprié pour greffer du tissu de cette même espèce tout en permettant de faire des suivis de pharmacocinétique et pharmacodynamie dans le cadre de traitements avec des anticorps monoclonaux et de inhibiteurs de point de contrôle. Par ailleurs les schémas d’administration des anticorps sont bien standardisés (voie, doses, posologies, …) contrairement à d’autres modèles tels que le zebrafish. Par conséquent, les modèles immunocompétents tels que les souris BalbC ou C57b6 sont nécessaires à la réalisation de cette étude. Les expérimentations seront effectuées sur des souris adultes (âge supérieur à 7 semaines) conformément aux modèles établis.