Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-02-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-067963)
6060 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Après implantation d’électrodes dans le cerveau par stéréotaxie, elles reçoivent des composés en développement par voie orale jusqu’à 50 jours ou par injection, avec un prélèvement sanguin hebdomadaire possible, pour tester des effets neuroprotecteurs ou neurotoxiques sur des modèles de la maladie d’Alzheimer. Le porteur indique que ces souris présentent un phénotype dommageable et que des signes de douleur peuvent persister après la chirurgie malgré les analgésiques. Les retombées annoncées se limitent à mieux comprendre les réseaux neuronaux, l’implantation cérébrale entraînant la mise à mort de tous les animaux pour contrôle histologique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La neurodégénérescence avec perte progressive des structures et fonctions neuronales est le facteur causal clé de troubles neurologiques dévastateurs tels que la maladie d’Alzheimer (MA). Malgré les progrès significatifs de la recherche en neurobiologie, la prévalence de ces pathologies continue d’augmenter en raison du manque de traitements curatifs. La MA est un syndrome neurodégénératif associé à une perte progressive des fonctions cognitives. Elle est corrélée à des modifications incluant des plaques amyloïdes, des dégénérescencesde neurones et la mort neuronale. Les premières lésions apparaissent dans une zone du cerveau impliquée dans l’apprentissage et la mémoire, l’hippocampe. L’apprentissage et la mémoire reposent sur la plasticité des circuits de notre cerveau, c’est-à-dire la capacité des neurones à modifier de façon durable l’efficacité de leur transmission synaptique. De plus, un nombre croissant de données épidémiologiques a démontré un lien entre le diabète de type 2 et la MA. Cette découverte a permis d’ouvrir de nouvelles perspectives de recherche pour mieux appréhender la physiopathologie des maladies neurodégénératives et ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce projet, nous proposons d’étudier dans des modèles de souris transgéniques de la MA et mutantes du diabète présentant des altérations de l’apprentissage et de la mémoire : -les modifications des réseaux neuronaux liées au génotype par des enregistrements électrophysiologiques in-vivo (animal vigile ou anesthésié). -l’efficacité / toxicité de composés en développement sur les modifications des réseaux neuronaux. Pour ces études, des enregistrements électrophysiologiques (animal vigile ou anesthésié) permettront d’étudier les modifications du réseau neuronal induites par administration unique ou répétée de composés en développement par voie entérale (orale) ou parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet scientifique associé à notre plateforme d’électrophysiologie in vivo (sur animal vigile ou anesthésié) permettra de mettre en évidence les modifications des réseaux neuronaux associés à des modèles de la MA et de tester les effets neurotoxiques/neuroprotecteurs de composés en développement sur les modifications du réseau neuronal liées à la MA.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au cours de ce projet, nous allons tester l’effet de composés en développement sur les modifications de plasticité synaptique observées dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, après implantation d’électrodes par stéréotaxie au cours d’une unique chirurgie. Pour cela, des composés seront administrés à des souris, par voies entérale (orale) ou parentérales (intrapéritonéal, sous-cutané, intramusculaire et intraveineux). -voie intrapéritonéale : La durée d’administration consécutive du produit sera fonction de la nature du véhicule utilisé ou de la tolérance du produit et ne pourra dépasser 21 jours, à raison d’une fois par jour. -voie orale : de 1 à 50 jours maximum, une ou deux fois par jour. -voie sous-cutanée : de 1 à 7 jours maximum, une fois par jour. -voie intraveineuse : de 1 à 7 jours maximum, une fois par jour. -voie intramusculaire : 1 à 7 jours maximum, une fois par jour Si nécessaire, un prélèvement sanguin par semaine de moins de 7.5 % du volume sanguin circulant sera effectué.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles de souris que nous utiliserons présentent un phénotype dommageable. Leur bien-être sera attentivement suivi durant toute la durée du projet grâce à des fiches d’observation/points limites adaptées aux modèles. Des procédures de prise en charge adaptées seront mises en place. En cas d’administration de composés, il se peut que des signes d’inconfort ou d’intolérance se manifestent. Pour les études sur l’animal vigile, suite au placement par chirurgie des électrodes, il se peut que les animaux présentent des signes de douleur malgré les précautions prises pendant la chirurgie (analgésiques, anesthésiques) et en post-opératoire (antibiotiques). Dans tous les cas, des points limites préalablement définis et adaptés permettront d’assurer un suivi de l’état général des animaux et de mettre en place des interventions précoces et adaptées en cas de souffrance animale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une chirurgie permettant l’implantation des électrodes nécessaires aux enregistrements électrophysiologiques sera effectuée sur tous les animaux de ce projet. A la fin des procédures expérimentales, tous les animaux seront donc mis à mort. Un contrôle histologique permettant de vérifier l’emplacement des électrodes pourra être réalisé.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’organisation des réseaux neuronaux et la plasticité synaptique peuvent être étudiées sur animaux vigiles ou anesthésiés par électrophysiologie in vivo. Elles ne peuvent pas être reproduites ni étudiées dans des modèles de cultures cellulaires in vitro. L’étude de l’effet de composés en développement nécessite l’administration de ces composés sur un organisme entier. La souris représente un modèle de choix car il existe des protocoles bien établis permettant d’étudier la plasticité synaptique, l’activité oscillatoire et les taux de décharge, couramment utilisés par la communauté scientifique d’après les données bibliographiques. Nos expérimentations au sein de la société, même si elles nécessitent l’utilisation d’animaux, sont pratiquées avec un souci permanent de réduction du nombre d’animaux et de bien-être pour nos animaux en expérimentation. Toutes les expériences sont réalisées dans le respect éthique de la règle des 3 R.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de rongeurs utilisé a été réduit autant que possible, tout en étant suffisant pour l’obtention de résultats exploitables. Sur un même animal, nous pourrons enregistrer simultanément différents paramètres électrophysiologiques (plasticité synaptique, transmission synaptique, activité neuronale). L’évaluation du nombre d’animaux nécessaire a été effectuée par l’utilisation de tests statistiques. Les résultats seront analysés avec un logiciel adapté. Nous adapterons les tests statistiques en fonction de la distribution des observables, qu’elle soit normale ou non.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant la chirurgie, une période d’acclimatation des animaux d’au moins 5 jours sera respectée. Pendant la chirurgie, des mesures seront mises en place afin de réduire au maximum la douleur : anesthésiques et analgésiques, gel ophtalmique, maintien d’une température constante… Pour les études sur animal vigile après la chirurgie, les animaux seront isolés afin d’éviter tout dommage au niveau des implants ou l’apport de germes susceptibles de provoquer une infection. Les animaux recevront une antibiothérapie adaptée. Un suivi renforcé des animaux sera réalisé après la phase d’opération. Une période de récupération post-chirurgicale d’au moins 7 jours sera respectée. Dès réception des animaux, une observation journalière sera mise en place. Des points limites préalablement définis et adaptés permettront d’assurer un suivi de l’état général des animaux (souffrance, angoisse…) et de préserver leur bien-être. En cas d’altération de l’état de l’animal, la surveillance sera rapprochée et les animaux seront soignés en fonction de la sévérite de la douleur observée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos expérimentations sont réalisées chez la souris, petit rongeur dont l’étude est extrêmement répandue au sein des laboratoires de recherche en Neurosciences, rendant les résultats pertinents pour une large communauté scientifique nationale et internationale. Ces rongeurs, de petite taille et d’élevage facile, possèdent un système nerveux dont le développement est extrêmement proche de celui du système nerveux humain, et dont l’organisation, certes simplifiée, est suffisamment complexe. Pour l’étude des déficits de la maladie d’Alzheimer, la souris représente un modèle de choix pertinent car il existe des modèles transgéniques, bien décrits dans la littérature et couramment utilisés pour tester l’effet de composés en développement sur le fonctionnement cérébral. Les animaux seront utilisés de l’âge de 4 semaines à 40 semaines afin de couvrir tous les âges, du jeune à l’adulte et tous les stades de la pathologie.