Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-087902)
180 souris vont être utilisées dans une procédure menée sous anesthésie, les animaux étant tués avant tout réveil. Elles proviennent d’un autre projet où elles ont reçu par voie intramusculaire ou générale des molécules candidates ou une solution saline, puis subissent une mesure de la force musculaire de vingt à trente minutes avant d’être tuées pour prélever leurs muscles. Le projet vise à trier des candidats-médicaments contre la myopathie de Duchenne, un « réel bénéfice thérapeutique » pour les patients restant renvoyé au conditionnel. Le porteur affirme qu’aucun modèle in vitro ne permet aujourd’hui de tester le bénéfice fonctionnel de ces traitements sur la fonction musculaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet de recherche vise à développer des outils moléculaires de transfert de gène et d’approches antisens dont l’objectif principal est l’identification d’un ou plusieurs candidats susceptibles d’être utilisés dans de futurs essais cliniques pour des pathologies neuromusculaires et en particulier sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Le challenge est d’autant plus grand qu’il s’agit de maladies qui nécessitent un traitement du corps entier. Au-delà de l’atteinte purement musculaire nécessitant un traitement du corps entier par voie systémique, le coeur et le système nerveux central (aspect cognitif) représentent aujourd’hui les cibles à traiter pour espérer un réel bénéfice thérapeutique. Ainsi, face à ces contraintes physiopathologiques, les stratégies thérapeutiques et les outils moléculaires développés se doivent de répondre efficacement à ce défi. L’évaluation générale de ces différentes approches sur les modèles murins de maladies neuromusculaires fait l’objet d’une autre demande d’autorisation préalablement acceptée. Cette autorisation regroupe notamment la description des procédures d’administration des molécules thérapeutiques (par voie locale ou systémique).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal de notre projet est d’identifier une ou plusieurs molécules thérapeutiques susceptibles d’être utilisées dans de futurs essais cliniques pour le traitement de la DMD. Les bénéfices attendus de ce projet sont donc de pouvoir sélectionner les molécules candidates présentant le plus fort potentiel thérapeutique permettant une amélioration significative de la fonction musculaire chez les modèles animaux etudiés, et à plus long terme chez les patients DMD traités.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le présent projet, les animaux subiront une procédure unique (d’une durée de 20 à 30 minutes), classée sans reveil. Cependant, les animaux seront ré-utilisés d’un autre projet dans lequel les souris auront reçu les molecules thérapeutiques ou la solution saline contrôle par voie intramusculaire ou systemique (procédures modérées).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il s’agit d’une procédure sans réveil pratiquée depuis de nombreuses années dans l’établissement utilisateur (pour d’autres projets). Par expérience, les effets indésirables associés sont très limités. Lors de la procédure, les animaux seront sous profonde anesthésie gazeuse ainsi que sous analgésie. Les risques ou nuisances possibles liés à cette procédure sans réveil sont des risques anesthésiques et incluent un possible réveil ou une détresse respiratoire. »
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure afin de collecter l’ensemble des tissus d’interet (notmament muscualire) et de valider l’impact du traitement au niveau moléculaire (Analyse ARN, protéine, etc.)
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans notre respect de la règle des 3R, nos outils thérapeutiques font systématiquement l’objet d’une évaluation in vitro des modèles cellulaires afin de ne sélectionner que les meilleurs candidats et d’éviter ainsi le recours systématique à des méthodes d’évaluation in vivo. Cependant, dans le cas d’un développement préclinique de ces molécules, l’utilisation de modèles animaux s’avère indispensable pour sélectionner les molécules les plus prometteuses et qui permettent d’envisager un reel beenfice thérapeutique chez les futurs patients traités. Il n’existe aujourd’hui aucun modèle in vitro permettant de tester le bénéfice fonctionnel (notamment sur la fonction musculaire) de ce type de traitement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Seules les molécules ayant démontré une efficacité à la fois in vitro dans des modèles cellulaires et dans des analyses préliminaires in vivo (études pilotes sur un nombre d’animaux réduits (n=3-4) afin de valider la restauration de protéine dystrophine dans les muscles traités (projet « Evaluation d’approches de thérapie génique et de stratégies antisens pour des maladies neuromusculaires »), seront utilisées dans le présent projet visant à mesurer la fonction musculaire. Les évaluations fonctionnelles réalisées dans le cadre de ce projet sont réalisées en routine depuis de nombreuses années dans l’établissement et le nombre d’animaux requis pour atteindre les objectifs scientifiques est par conséquent bien établis et déjà réduit au strict minimum (n=10 par groupe, soit un nombre total de 180 animaux au maximum).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le personnel expérimental vérifiera que les animaux se portent bien dès leur arrivée dans l’Etablissement utilisateur et ce jusqu’au début de la procédure sans réveil (à la suite de laquelle les animaux seront directement euthanasiés). Si jamais un point limite était atteint, l’animal serait immédiatement euthanasié. Lors de la procédure, les animaux seront sous analgésie et profonde anesthésie gazeuse. Si l’animal se réveille ou est mal endormi, l’expérimentateur procèdera une nouvelle fois à une induction mais plus importante (3% par exemple). Il vérifiera qu’il n’y ait aucune réponse à stimulation tactile avant de procéder à la chirurgie. En cas de détresse respiratoire due à l’anesthésie, le flux d’isoflurane sera coupé 15 secondes. Lorsque la respiration redevient normale, l’isoflurane sera relancé et baissé à 2%. Après quelques minutes, les réponses à la stimulation tactile seront vérifiées à nouveau. En cas de réveil survenant lors de l’opération, l’animal sera euthanasié immédiatement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Seuls des modèles murins sont utilisés dans ce projet de recherche. Les modèles murins mdx, mdx52 et mdx5CV sont les modèles les plus couramment utilisés pour l’évaluation préclinique de molécules thérapeutiques pour la DMD car ils reproduisent le défaut génétique observé chez les patients, à savoir une mutation dans le gène DMD invalidant la production de protéine fonctionnelle. Ces modèles permettent une évaluation de l’efficacité de nos outils au niveau moléculaire comme fonctionnel. Les animaux utilisés seront des souris d’âges adultes afin d’évaluer la réversion d’un phénotype neuromusculaire pathologique déjà présent. Les animaux utilisés seront des souris d’âges adultes afin d’évaluer la réversion d’un phénotype neuromusculaire pathologique déjà présent.