Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-084168)
61 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils subissent sous anesthésie une chirurgie du ventre avec occlusion des veines du foie et prélèvement d’une partie de l’organe, puis quatre prélèvements de sang à la queue. Le porteur indique qu’une hémorragie, une insuffisance du foie ou une ouverture de la cicatrice sont possibles, et que les rats perdant plus de 20 % de leur poids seront mis à mort. L’ensemble de l’effectif est tué pour prélever le tissu du foie, le porteur revendiquant chez le rat un patrimoine génétique proche de l’humain et une taille facilitant la chirurgie des vaisseaux.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet est intitulé « Rôle de l’oxygène dans les mécanismes de régénération hépatique : étude de deux modèles d’occlusion veineuse du foie ». Le foie est capable de se régénérer, c’est à dire de renouveler le volume et la fonction qu’il perd lorsqu’on enlève une quantité trop importante de foie. L’embolisation portale pré-opératoire (occlusion de la veine porte qui perfuse le foie) est la procédure la plus pratiquée pour faire grossir le foie avant une intervention au cours de laquelle une partie importante de foie doit être enlevée. La mortalité après l’intervention par dysfonction du foie est ainsi beaucoup diminuée en faisant compenser le foie, avant l’opération de résection hépatique. La technique de déprivation veineuse du foie : embolisation portale pré-opératoire et veineuse sushépatique du foie (occlusion de veines de drainages du foie) en un seul temps est une nouvelle procédure faisant augmenter le volume du foie, réalisée chez l’homme depuis peu, avec des résultats de l’ordre du double d’efficacité en deux fois moins de temps. Les mécanismes sous-jacents de ce gain d’augmentation de volume ne sont pas élucidés. Elle représente donc un nouveau modèle de compréhension d’une science du foie appelée régénération hépatique qui étudie la capacité du foie à renouveler son volume et sa fonction après agression. Cette science permet les avancées sur les traitements des maladies hépatiques. L’objectif principal du projet est de valider un modèle expérimental animal de déprivation veineuse du foie chez le rat. Le second objectif est de répondre à la question suivante : le niveau d’oxygène dans le foie après une procédure visant à faire augmenter le volume du foie prédit-il son efficacité à faire grossir le foie ?
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre objectif est de développer un modèle expérimental fiable et exploitable de déprivation veineuse du foie afin d’étudier davantage cette technique prometteuse dont la pratique internationale est récente. En effet cette technique représente un nouveau modèle de compréhension de la régénération hépatique. Une fois validé, ce modèle pourra être exploité pour la compréhension d’autres phénomènes : immunitaires, tumoraux ou hémodynamiques par exemple. Ici, nous tentons d’investiguer le rôle que joue l’oxygène dans cette technique. Si le manque d’oxygène permet un gain de volume plus important que dans la technique classique alors nous pourrions cibler le manque d’oxygène comme une thérapie possible dans de multiples maladies du foie. La compréhension scientifique de la régénération hépatique permet d’avancer dans le domaine du traitement des maladies du foie, aigues ou chroniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à trois types de procédures sous anesthésie générale : – Ligature portale (40 minutes) : Occlusion de la veine de perfusion du foie (veine porte) et prélèvement d’une partie du foie (biopsie) par voie chirurgicale par une incision du ventre sous anesthésie générale suivi de l’administration systématique d’antidouleurs sur le site opératoire et par voie générale. – Déprivation veineuse (50 minutes) : Occlusion de la veine de perfusion du foie (veine porte), occlusion de la veine de drainage du foie (sushépatique) et prélèvement d’une partie du foie (biopsie) par voie chirurgicale par une incision du ventre sous anesthésie générale suivi de l’administration systématique d’antidouleurs sur le site opératoire et par voie générale. – Simulation occlusion (40 minutes) : Groupe contrôle servant de référence de comparaison : incision du ventre, simulation d’une occlusion de la veine porte du foie sans l’occlure, puis administration systématique d’antidouleurs sur le site opératoire et par voie générale. Les animaux subiront 4 prélèvements sanguins de 200 µL sur site de la queue : 1 prélèvement la veille de l’opération puis 1 prélèvement par jour les trois premiers jours pour l’analyse de la fonction hépatique ainsi que de la phosphorémie. Ils recevront peu avant le sacrifice, pour 44 animaux, après injection d’antidouleurs, une injection unique dans le ventre d’un produit révélant l’oxygénation des tissus nécessaires aux analyses réalisées Une imagerie de type scintigraphie (30 minutes) visant à évaluer l’oxygénation du foie sera réalisée sur 8 animaux. Une imagerie de scanner (20 minutes) nécessaire à l’analyse des volumes du foie sera réalisée sur 17 animaux.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La fiche d’évaluation clinique utilisée en routine au sein de notre institut de recherche a été adaptée aux procédures réalisées afin de pallier au mieux aux éventuels effets indésirables. 1) La douleur est la première nuisance possible aux animaux. 2) L’anxiété de l’animal sera diminuée grâce à l’aide d’un environnement enrichit en coton avec un abri. 4) Il est habituel de constater une perte de poids après embolisation portale de l’ordre de 5 à 10 % en 5 jours. Ce pour quoi la perte de poids < 20% ne constituera pas un point limite dans cette étude. Au-delà de 20% de perte de poids une mise à mort sera réalisée par dislocation cervicale sous anesthésie générale à l’isoflurane. 5) Une hémorragie est possible après l’opération chirurgicale 6) Une insuffisance du foie est possible en tant que complication qui causerait une somnolence de l’animal et diminution de ses mouvements. 7) Des troubles de cicatrisation sont possibles en tant que complication. 8) Une extériorisation des organes du ventre par la cicatrice du ventre est possible en cas de lâchage de la suture de parois qui conduirait à une mise à mort de l’animal sous anesthésie générale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble de l’effectif est destiné à être sacrifié afin de pouvoir prélever les échantillons de tissus hépatiques à analyser. Le prélèvement de tissus hépatique permet : – D’analyser la composition du foie en cellules immunitaires et cellules spécifiques du foie. – D’analyser l’oxygénation du tissu après occlusion d’une ou deux veines du foie afin de comprendre s’il existe un lien avec le gain d’augmentation du volume du foie dans la nouvelle procédure d’occlusion des deux veines du foie étudié dans ce projet. – L’analyse de données concernant les messagers envoyés par les cellules du foie pour recruter de nouvelles cellules et se reconstruire.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes de culture in vitro ne peuvent simuler les effets mécaniques que sont la privation d’apports nutritifs sanguins veineux ainsi que l’oedème induit par l’occlusion de la veine de perfusion et de la veine de drainage du foie. Le processus d’augmentation de volume du foie s’appuie également sur des messagers qui ne dépendent pas que du foie, ainsi que sur une mécanique vasculaire de débit, de pression et de recrutement de cellules en provenance d’autres organes que le foie. L’analyse du foie et de son oxygénation après l’occlusion d’une ou deux veines du foie chez l’Homme nécessiterait de faire des prélèvements de foie de façon répétée au cours du temps, ce qui serait difficilement concevable car trop risqué pour la santé des patients. Le rat constitue une espèce animale dont le génome est le plus proche de l’être humain, largement étudié en science du foie et dont la taille, plus importante que celle de la souris, permet la réalisation de contrôles des vaisseaux du foie et notamment des veines de drainage .
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans une logique de réduction, le nombre de sujets nécessaire par groupe est calculé selon la bilbiographie dans laquelle des résultats significatifs peuvent être mis en évidence avec des effectifs de 5 rats par groupe en considérant une mortalité post-opératoire d’environ 10%. Le nombre d’animaux nécessaire pour notre étude est de 61. Nous réaliserons dans un premier temps, une étude de l’oxygénation du foie par une méthode non invasive de scintigraphie afin de déterminer quel est le moment où la baisse d’oxygène dans le foie est la plus importante.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour tenir compte des contraintes liées à la chirurgie, les animaux pourront être hébergés à raison de deux rats par cage. L’environnement du rongeur sera enrichi avec du coton, un abri et un accès illimité à la nourriture et l’eau. L’alimentation sera enrichie en protéines pour limiter l’impact de l’intervention et limiter une perte de poids. La température de la pièce sera contrôlée à 22°C avec un rythme jour nuit de 12h/12h et contrôle du taux d’humidité. Les procédures ne débuteront que 7 jours après réception des animaux pour permettre leur acclimatation à leur nouvel environnement. Le rythme circadien des rongeurs sera respecté et les procédures réalisées à heures fixes. Les procédures chirurgicales se dérouleront sous anesthésie générale gazeuse (isoflurane). Une injection d’anti-douleurs morphiniques (buprénorphine) sera réalisée par voie sous-cutanée 0.05 mg/kg lors de l’anesthésie puis toutes les douze heures pendant les 2 premiers jours puis adaptée en période post-procédure. Une injection d’anesthésique local sous-cutanée sera également réalisée en fin de procédure. Si la douleur n’est pas soulagée par la prise de mesures antalgiques, une mise à mort sera envisagée pour éviter toute souffrance animale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons choisi, conformément à la littérature, d’étudier les rats mâles adultes car ils ne sont pas soumis aux variations hormonales des animaux en croissance ce qui pourrait interférer avec l’augmentation du volume du foie, du fait de stades de développement différents ou de vitesses de croissance différentes d’un animal à l’autre et d’un nuage hormonal complexe. Les rats possèdent un patrimoine génétique très proche de l’espèce humaine tout en conservant une taille supérieure à la souris, ce qui augmente la faisabilité de la dissection des vaisseaux sushépatiques.