Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-03-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-804717)
36 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Une fistule digestive est créée par chirurgie, puis deux injections locales de mitochondries et des imageries sont réalisées avant la mise à mort au 45e jour, pour tester une transplantation de mitochondries sur la cicatrisation. Le porteur indique des risques de douleur post-opératoire, d’infection, de déshydratation, de perte de poids et de décès. Il affirme qu’aucun modèle ex vivo ne reproduit la dynamique de cicatrisation des fistules et que le modèle rat vivant ne peut être remplacé.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une fistule digestive est une communication anormale entre un organe digestif (l’estomac par exemple) et la peau. L’origine des fistules digestives est postopératoire dans plus de ¾ des cas. Dans la chirurgie de l’estomac, la fistule postopératoire, en rapport avec un défaut de cicatrisation de la suture réalisée (anastomose), est une complication fréquente (10-30%) et potentiellement grave, source d’infections, d’allongement de durée d’hospitalisation voire de décès. Le traitement actuel consiste essentiellement en des procédures invasives de drainage par voie endoscopique, radiologique ou chirurgicale, plus ou moins combinées et répétées. Il s’agit donc d’un enjeu de recherche majeur pour apporter de nouvelles alternatives moins invasives dans la gestion de cette complication. Des travaux récents ont montré l’impact des dysfonctions des mitochondries dans de nombreuses maladies comme les infarctus du myocarde ou les maladies dégénératives. Pour contrer ces effets, des méthodes de transplantation de mitochondries sont en cours de développement avec des résultats prometteurs au niveau cardiaque, neurologique, cutané… mais aucune donnée n’est disponible sur le traitement des fistules digestives. Ce transfert mitochondrial peut réduire l’inflammation locale et booster le métabolisme énergétique au sein du tissu endommagé. Ces actions sont par ailleurs nécessaires au processus de cicatrisation d’une fistule digestive. Les travaux récents dans notre unité ont évalué les effets anti-inflammatoires et pro-cicatrisants de nouvelles thérapeutiques dérivées de cellules souches (vésicules extracellulaires) sur ces modèles de fistules digestives. Cette thérapie dite sub-cellulaire utilise le même type de propriétés que la transplantation mitochondriale justifiant ainsi notre travail. Les objectifs de ce projet seront : 1/ de reproduire/développer un modèle de fistules après chirurgie oeso-gastrique chez le rat, 2/ d’évaluer l’efficacité de la transplantation mitochondriale pour améliorer la cicatrisation des fistules post-chirurgicales.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La thérapie par mitochondrie est une nouvelle thérapeutique dans l’arsenal de la médecine régénérative. Ses effets sont reconnus dans différentes pathologies comme les maladies dégénératives et les processus d’ischémie-reperfusion mais n’ont jamais été utilisés dans le traitement des fistules digestives jusqu’à présent. Nos précédents travaux ont montré des résultats encourageants concernant la thérapie à base de vésicules extracellulaires dans la cicatrisation des fistules digestives, qui est un traitement apparenté à la transplantation mitochondriale dans le cadre des thérapies sub cellulaires. L’application et la mise en place d’une étude pilote chez l’homme pourra se justifier et sera valorisée par une étude expérimentale animale dans cette indication.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une procédure unique est réalisée pour tous les animaux avec différentes phases. La première phase comprend une intervention chirurgicale, sous anesthésie générale, avec la création du modèle de type fistule digestive. Cette intervention dure 30 minutes. Deux injections locales (dans la zone de fistule) de traitement sont réalisés à J14 et J21 sur les animaux vigiles sont réalisées, sans douleur particulière pour le rat. L’évaluation de la cicatrisation est également effectuée à J14 et J21, sous une courte anesthésie gazeuse (quelques minutes). Aucun prélèvement n’est effectué pendant la durée de l’expérimentation. La dernière phase de la procédure à J45 comprend une étude morphologique par imagerie, sous anesthésie générale (environ 45 minutes), avant la mise à mort de l’animal puis le prélèvement de la zone de fistule pour l’étude histologique.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables potentiels sont la douleur post-opératoire, le risque infectieux pour les risques immédiats. De manière plus retardée, peuvent apparaître, la déshydratation, la perte de poids et le décès.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort à l’issue de la procédure (J45), sous anesthésie générale, avant les prélèvements de la zone à étudier.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après avoir validé « in vitro » les caractéristiques du produit (mitochondries), il convient de vérifier ses propritétés et effets régénérants « in vivo » avant le transfert chez l’homme. Le modèle rat vivant est le modèle permettant une transposition la plus proche et simple des fistules digestives. A ce jour, le modèle animal vivant ne peut être remplacé, car il n’existe pas de modèle ex-vivo permettant de reproduire la dynamique des mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la cicatrisation des fistules.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Après la validation in vitro et afin d’obtenir des différences significatives pour apporter de la puissance à nos résultats, un nombre minimal de 10 animaux analysables par groupe est nécessaire. En prenant l’hypothèse d’une cicatrisation de 20% dans le groupe contrôle et l’hypothèse de 65% de cicatrisation dans le groupe de traitement, nous aurons besoin de 10 animaux par groupe pour un risque alpha de 5% et une puissance de 90%. 30 animaux évaluables sont nécessaires pour l’évaluation de ce traitement. Une analyse intermédiaire de futilité (taux de cicatrisation
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les procédures sont réalisées par une personne habilitée. Le zootechnicien sera en charge de l’animal avant le début des procédures puis le responsable du projet prend le relai à partir du début de la procédure expérimentale. Pour éviter toute souffrance animale, les différentes phases seront réalisées sous anesthésie générale et analgésie. Lors du suivi, une grille d’évaluation des points limites sera utilisée afin d’anticiper toute souffrance animale excessive. Une grille de scoring de l’état général de 0 à 3 par variable sera établie prenant en compte l’apparence, le poids, le comportement spontané et provoqué. Les rats seront surveillés quotidiennement pendant toute la durée de la procédure. Dans le cas où le traitement serait à l’origine de douleurs visibles non soulagées par les antalgiques, de détresse ou de difficulté d’alimentation importante, le traitement sera interrompu et, si nécessaire, la mise à mort de l’animal sera anticipée. Il s’agit de la première étude qui évalue l’impact du traitement par mitochondries dans la cicatrisation des fistules digestives postopératoires. Cette étude animale justifiera l’application humaine par la suite.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux choisis sont des rats Wistar femelles. Le rat Wistar est un modèle expérimental idéal par ses caractéristiques: – l’anatomie digestive est proche de celle de l’Homme, il est donc possible de mimer la pathologie humaine – les modèles de fistules digestives sont validés par de nombreuses publications et sont considérés comme de bons modèles précliniques – L’expertise de l’équipe des zootechniciens et des chercheurs sur la prise en charge des rats – L’accessibilité, la fiabilité et la disponibilité de l’animal Des rats Wistar de 7-11 semaines sont utilisées car la taille et les mensurations sont adaptées aux manipulations expérimentales et permettent un séjour en captivité respectant la réglementation en vigueur.