Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-20 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-445673)
9 chiens vont être utilisés, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, puis rendus à la colonie de l’établissement. Ils subissent trois prélèvements sanguins et une injection intraveineuse lente de fibroblastes gingivaux humains sous tranquillisation, pour vérifier l’innocuité de ce produit avant un futur essai visant le traitement de l’atopie du chien. Le porteur décrit une longue phase d’habituation avec caresses et croquettes pour réduire le stress. Il affirme qu’aucun modèle in vitro ne convient et que le chien, espèce cible de la mise sur le marché, ne peut être remplacé.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de cette étude préclinique est d’évaluer l’innocuité (l’absence d’effets néfastes) d’une injection intraveineuse de fibroblastes (cellules jeunes, peu différenciées) gingivaux humains chez le chien, afin de tester par la suite, dans une étude clinique ultérieure faite sur chiens de propriétaires, leur efficacité dans le traitement de l’atopie (inflammation chronique de la peau). Les cellules mésenchymateuses, comme les fibroblastes gingivaux d’origine humaine ou animale, sont des produits d’origine biologique avec une très forte capacité de régénération. Des travaux expérimentaux (reconnus par des publications internationales et par l’obtention de brevets) ont montré qu’il était possible de transposer le pouvoir cicatrisant et anti-inflammatoire du fibroblaste gingival, cellule majoritaire de la gencive, à trois types de tissus très différents : les artères, la peau et l’appareil locomoteur (articulations, tendons). Ces cellules assurent la restauration de la fonctionnalité de l’organe lésé, notamment suite à une agression infectieuse, inflammatoire ou traumatique. L’utilisation des fibroblastes gingivaux humains est actuellement envisagée dans le traitement de l’atopie chez le chien. Cette maladie chronique de la peau, qui représente une des affections majeures rencontrées en dermatologie vétérinaire, résulte à la fois d’anomalies de la barrière cutanée, et d’une réaction de l’organisme à des allergènes de l’environnement (acariens de poussières de maison, pollens …), plus rarement alimentaires ou microbiens, conduisant à une inflammation chronique du tégument. L’utilisation des fibroblastes gingivaux se fera par administration intraveineuse chez le chien, et permettra de limiter voire même d’éviter une administration répétée, parfois quotidienne, de corticoïdes et d’immunosuppresseurs, habituellement utilisés dans le traitement de cette affection et ayant des effets néfastes à plus ou moins long terme. Les fibroblastes gingivaux sont déjà utilisés chez le chien et le cheval en administration intra-articulaire dans le traitement de l’arthrose chronique. Ils permettent de remplacer avantageusement la prise répétée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, et donc d’éviter les effets secondaires associés. Cette thérapie cellulaire, utilisée en médecine régénérative, représente des options thérapeutiques innovantes et efficaces pour l’animal et pour l’Homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est d’évaluer l’innocuité (l’absence d’effets néfastes) de l’administration intraveineuse de fibroblastes gingivaux humains chez le chien, pour ensuite proposer une étude clinique d’efficacité réalisée sur chiens de propriétaires atteints d’atopie. Cela permettra de construire le dossier d’autorisation de mise sur le marché de cette thérapie cellulaire chez le chien, qui sera une alternative innovante et intéressante à l’administration quotidienne de corticoïdes et/ou d’immunosuppresseurs, et donc un bénéfice pour les animaux atteints de cette pathologie chronique. Cette étude représentera en parallèle des données d’efficacité et d’innocuité dans un objectif translationnel à l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à 3 prélèvements sanguins. Il s’agit de gestes vétérinaires de routine qui se déroulent en quelques minutes. Ils recevront une injection intraveineuse lente (1 ml/kg) sur une durée de 20 minutes environ. Ils seront tranquillisés pour cette injection.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les chiens pourront être stressés par le passage de leur lieu d’hébergement vers la salle d’examen où seront réalisés les examens cliniques, les prises de sang et l’injection intraveineuse. Des actions de renforcement positif seront mises en place au cours de la période d’acclimatation en amenant régulièrement chaque animal dans la salle, en le laissant au minimum 5 minutes sur la table d’examen, au cours desquelles il sera caressé par le manipulateur qui lui parlera, puis avant de quitter la salle, quelques croquettes lui seront données. Les prises de sang et la pose de la voie d’accès veineux (cathéter) seront réalisées par du personnel compétent, habilité et entrainé. Les personnes en charge des soins quotidiens des chiens, et donc connues par ces derniers réaliseront l’habituation pendant la période d’acclimatation, et seront également présentes lors des manipulations de chaque chien (prise de sang, pose de la voie veineuse, injection, …) afin de rassurer les animaux et donc de diminuer leur stress.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de la procédure, les chiens retourneront dans la colonie de l’établissement utilisateur.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’administration intraveineuse de fibroblastes gingivaux humains a été réalisée chez la souris dans une étude préalable, sans effet délétère observé. Le passage chez le chien est donc nécessaire en vue d’une obtention de mise sur le marché de cette thérapie pour cette espèce cible. L’objectif de cette thérapie cellulaire est de proposer les fibroblastes gingivaux comme traitement de l’atopie chez le chien après administration intraveineuse, aucune autre alternative n’est donc envisageable à ce stade.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets secondaires éventuels liés à une injection intraveineuse de fibroblastes gingivaux humains chez le chien n’ont pas été rapportés. Ainsi nous nous sommes basés sur des études similaires disponibles dans la littérature afin de déterminer le nombre minimal et optimal d’animaux à utiliser dans cette étude. Après consultation des résultats de ces différentes équipes (utilisant des effectifs de 3 à 10 animaux par groupe, avec une moyenne de 4 à 5 chiens, groupes témoin et traité n’étant pas nécessairement équilibrés), un nombre minimum de 5 chiens pour le groupe traité et de 4 chiens pour le groupe témoin semble requis pour obtenir des données nécessaires et suffisantes pour la réalisation de tests statistiques adaptés et exploitables. Nous avons donc choisi d’utiliser 5 chiens dans le groupe traité, et 4 chiens dans le groupe témoin, afin d’inclure un nombre minimal d’animaux dans notre étude.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront acclimatés aux conditions de l’étude pour une durée minimale de 15 jours avant le jour d’administration de la suspension de fibroblastes gingivaux ou du soluté contrôle (J0). Les locaux d’hébergement climatisés toute l’année seront les mêmes que ceux de l’expérimentation, les animaux pourront simplement être changés de boxe pour faciliter le déroulé de l’étude. Au cours de cette période, des actions de renforcement positif seront mises en place en amenant régulièrement chaque animal dans la salle où seront réalisés les différents actes (examens cliniques, prises de sang, injection intraveineuse), en le laissant au minimum 5 minutes sur la table d’examen, au cours desquels il sera caressé par le manipulateur qui lui parlera, puis avant de quitter la salle, quelques croquettes lui seront données. Par ailleurs, cette salle est connue des chiens de l’EU, car ils y sont régulièrement manipulés pour des actes non invasifs : peignage, coupe de griffes ; il ne s’agira donc pas pour eux d’un lieu « nouveau ». Les animaux seront observés quotidiennement tout au long de l’étude, et en cas d’observation anormale, le vétérinaire sanitaire de l’EU sera immédiatement averti. Les examens cliniques, les prises de sang et la pose de la voie veineuse seront réalisés par du personnel compétent et entrainé, permettant de réaliser ces actes très rapidement. Les personnes en charge des soins quotidiens des chiens, et donc connues par ces derniers réaliseront l’habituation pendant la période d’acclimatation, et la contention lors de chaque manipulation (prise de sang, pose de la voie veineuse, injection), afin de les rassurer et donc de diminuer leur stress. Une sédation légère sera réalisée, afin de diminuer le stress lié à l’injection intraveineuse lente, qui nécessitera un maintien de l’animal sur la table d’examen pour une durée de 20-25 min environ. Le cathéter sera placé une fois l’animal tranquillisé. Enfin, une surveillance clinique accrue (examen clinique complet, mesure de l’oxymétrie de pouls) sera mise en place au cours de l’administration intraveineuse de fibroblastes, puis à 1h, 2h, 3h, 6h, 24h et 48h après. Un nouvel examen clinique sera réalisé en fin d’étude à 7 jours (en plus des observations quotidiennes).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce utilisée pour cette étude est l’espèce cible de cette thérapie cellulaire, car il n’existe pas de modèle in vitro ou de modèle animal actuellement pertinent ou disponible permettant une extrapolation de résultats obtenus et reproduisant la complexité d’un organisme de chien et qui pourrait être utilisés pour la demande de mise sur le marché. En outre, comme indiqué précédemment, il s’agit d’une étude préclinique règlementaire. Nous utiliserons des chiens adultes. L’atopie se déclare chez le chien adulte, généralement âgé de plus de 2 ans. Nous utiliserons donc des chiens de plus de 2 ans dans cette étude.