Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-05 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-819336)
87 500 lapins vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures de gravité modérée. Immunisés deux fois, ils subissent des prélèvements sanguins à l’oreille sur animal vigile pouvant provoquer une anémie de plusieurs jours, puis un prélèvement intracardiaque terminal sous anesthésie profonde, pour produire du sérum anti-thymocytaire, principe actif d’un médicament antirejet de greffe. Il s’agit d’une production de routine, pas de recherche. Le porteur revendique l’absence de « méthode alternative validée » et écarte les anticorps monoclonaux, dont les tentatives de substitution auraient échoué, en invoquant aussi la lourdeur des procédures réglementaires de modification des autorisations de mise sur le marché.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a pour objectif de produire la substance active (sérum anti-thymocytaire de lapin) utilisée comme matière première pour la fabrication d’un médicament à usage humain, destiné d’une part à prévenir ou traiter le rejet de greffes d’organes et d’autre part à traiter l’aplasie médullaire (maladie hématologique). Il n’y a pas de méthode alternative validée et disponible pouvant permettre de répondre à ce besoin. La croissance continue du nombre de patients greffés et/ou en attente de greffe à l’échelle mondiale se traduit par un besoin croissant de sérum anti-thymocytaire de lapin pour pouvoir fabriquer la quantité nécessaire de médicament. Il s’agit d’un médicament fabriqué exclusivement en Europe et distribué dans environ 70 pays.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet étant destiné à produire la substance active utilisée pour la fabrication d’un médicament à usage humain, les bénéfices attendus concernent directement la santé humaine et découlent de l’utilisation dudit médicament. Ces bénéfices sont : 1/ Prévention et traitement du rejet de greffe chez le patient. 2/ Prévention de la réaction du greffon contre l’hôte aiguë et chronique, en cas de transplantation de cellules souches hématopoïétiques (cellules qui renouvellent en permanence les cellules qui sont dans le sang). 3/ Traitement de la réaction du greffon contre l’hôte aiguë contre lesquelles les corticoïdes sont inefficaces. 4/ Traitement de l’aplasie médullaire (maladie du sang). 5/ Amélioration de la qualité de vie des patients (résultant des bénéfices 1, 2, 3 et 4). 6/Réponse à un problème de santé publique considérant d’une part le nombre de patients concernés (environ 70 000 patients traités par an) et d’autre part le nombre de pays (environ 70 pays) dans lesquels ce médicament est demandé.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions prévues sur les animaux sont : 1/ Port et contention des animaux lors des interventions : au moins 6 fois pour tous les animaux inclus dans le projet. Durée inférieure à 5 minutes. 2/ Pesée des animaux : 1 fois pour tous les animaux. Durée inférieure à 1 minute. 3/ Immunisations : 2 injections espacées de 14 jours. Durée d’environ 30 secondes. 4/ Prélèvements sanguins aux oreilles, sur animal vigile. Durée inférieure à 5 minutes. 5/ Prélèvement sanguin en intracardiaque : sous anesthésie générale profonde, jusqu’à la mort de l’animal sans reprise de conscience. Durée d’environ 10 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont rattachés aux procédures et interventions prévues par le projet sur les animaux : 1/ Stress et inconfort potentiellement induits par le port et la contention des animaux pendant les interventions : durée inférieure à 5 minutes. 2/ Stress et inconfort potentiellement induits lors de la pesée des animaux : durée inférieure à 1 minute. 3/ Douleur induite par l’aiguille (piqure) lors des immunisations : durée d’environ 30 secondes. 4./Douleur induite par l’aiguille (piqure) lors des prélèvements sanguins : durée inférieure à 5 minutes. 5/ Accélération transitoire de la respiration possible suite aux prélèvement sanguins : durée inférieure à 30mn. 6/ Déshydratation possible suite aux prélèvements sanguins : durée de 30mn à 1h. 7/ Fatigue, affaiblissement potentiels suite aux prélèvements sanguins : durée de 30mn à 1h. 8/ Mobilité réduite potentiellement suite aux prélèvements sanguins : durée de 30mn à 1h. 9/ Anémie modérée suite aux prélèvements sanguins : environ 7 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Imposé par la finalité du protocole : le protocole se termine par la mort du lapin suite au prélèvement sanguin terminal en intracardiaque sous anesthésie générale profonde sans reprise de conscience.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
le remplacement n’est pas envisageable car il n’y a pas de méthode alternative validée et disponible pour produire des anticorps polyclonaux. Les anticorps polyclonaux (sérum animal) obtenus par immunisation d’animaux sont des produits thérapeutiques anciens, utilisés depuis plus d’un siècle. En 1975, l’invention de la technologie de production des anticorps monoclonaux obtenus avec peu ou pas d’animaux a fait naître l’espoir de remplacer les anticorps polyclonaux par des anticorps monoclonaux. Ces anticorps ont d’abord trouvé de nombreuses applications au niveau de la recherche fondamentale et du diagnostic in vitro. Dans les laboratoires de Biologie clinique, les anticorps monoclonaux sont de plus en plus utilisés comme réactifs, souvent en remplacement de sérums polyclonaux traditionnels. Il a fallu cependant des décennies de développement et d’innovation pour rendre les anticorps monoclonaux utilisables en thérapeutique humaine. Fort de ces avancées, plusieurs publications scientifiques proposent de remplacer les anticorps polyclonaux (sérum d’origine animal) par des assemblages d’anticorps monoclonaux appelés anticorps multiclonaux ou cocktail d’anticorps monoclonaux, comme une alternative au recours à l’animal. Malheureusement, les tentatives de remplacer les anticorps polyclonaux à but thérapeutique par des cocktails d’anticorps monoclonaux se sont avérées infructueuses à ce jour. En général, l’extrême diversité naturelle des récepteurs sur les anticorps polyclonaux est un des obstacles au remplacement efficace des polyclonaux thérapeutiques par des cocktails de monoclonaux. De plus, l’antigène utilisé dans ce projet pour induire la production des anticorps polyclonaux par le lapin est une cellule (thymocyte), donc complexe par sa nature, cela rend encore plus improbable le remplacement du sérum antithymocytaire de lapin par cocktail d’anticorps monoclonaux. Enfin, si l’alternative par un cocktail de monoclonaux devenait accessible, l’obligation réglementaire pour le donneur d’ordre de démontrer leur équivalence thérapeutique (efficacité, innocuité) avec le médicament à base de sérum animal puis d’engager des procédures très longues et compliquées pour obtenir la modification de chacune des AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) délivrées par plusieurs dizaines de pays serait l’ultime étape à franchir avant que ce remplacement ne puisse être effectif.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Réduction : 1/ Le ciblage de la fenêtre optimale du pic d’anticorps dans le sang permet d’obtenir une quantité maximale de sérum polyclonal en utilisant moins de lapins. 2/ La réalisation de 3 prélèvements sanguins tout en préservant le bien être des lapins, permet de récupérer presque 2 fois plus de sérum par lapin que s’il n’y avait eu qu’un seul prélèvement sanguin par lapin. 3/ En utilisant indifféremment des lapins mâles ou femelles, on évite de faire naître plus de lapins qu’il ne faut pour le projet. 4./ Un très faible pourcentage de sérums anti-thymocytaire rejetés (inférieur à 1%) par le donneur d’ordre. Cela découle d’une parfaite maîtrise de la qualité du sérum produit depuis 40 ans par notre établissement et donc une utilisation optimale de chaque lapin inclus dans le projet. En combinant d’une part le ciblage de la fenêtre optimale pour les prélèvements sanguins et d’autre part le nombre de prélèvements sanguins, le protocole déposé dans le dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du médicament permet d’optimiser la quantité de principe actif produite par lapin tout en préservant leur bien-être.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Raffinement : 1/Minimisation de la durée des contentions des animaux grâce à la compétence des techniciens et à une organisation optimale des interventions. 2/Définition et application de points limites spécifiques au protocole. 3/Surveillance accrue des lapins à des moments sensibles du projet. 4/Application d’une grille décisionnelle (grille de scores) pour atténuer ou abréger la douleur. 5/Recours à l’anesthésie générale profonde avant le prélèvement de sang en intracardiaque jusqu’à la mort du lapin sans reprise de conscience. 6/ Hébergement dans des zones protégées confinées conçues pour les protéger contre les infections. 7/ Lapins rassurés par le personnel qui leur parlent continuellement et les manipule de façon apaisante. 8/ Hébergement en groupe harmonieux et l’accès à un enrichissement varié pour que les lapins puissent exprimer un large répertoire de comportements normaux, notamment d’interactions sociales entre congénères. 9/ Absence de stress de transport ni de stress de changement d’environnement (personnel, mode opératoire, aliment…) car les lapins utilisés pour le projet sont nés sur place et maintenus dans les mêmes conditions, qu’ils soient en élevage ou en expérimentation. 10/ Utilisation de lapins répondant à des critères qui les rendent optimums pour le projet. 11/ 11. Application de techniques d’injection entrainant le moins de douleur possible. 12/ Exclusion de toutes substances douloureuses telles que les adjuvants. 13/ Aliment et eau de boisson à volonté. 14/ Formation intensive du personnel, compétent et sensibilisé à appliquer des points limites adéquats.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le lapin est l’espèce utilisée parce qu’il est imposé par le dossier d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) du médicament pour lequel notre projet produit le principe actif. Il est utilisé à l’âge adulte quand son système immunitaire est mature pour produire efficacement des anticorps polyclonaux. De nombreuses autres espèces animales dont principalement la souris, le rat, le hamster, le cobaye, le mouton, la chèvre, le lapin et poulet peuvent être utilisées pour la production d’anticorps polyclonaux à visée thérapeutique. Parmi ces espèces, le lapin est celle qui présente le plus d’avantages, notamment pour : sa facilité d’élevage en zone confinée pour le protéger des infections, sa forte prolificité, sa croissance rapide, son cycle de vie court, sa taille « intermédiaire », sa docilité et sa facilité à manipuler, la facilité de lui prélever du sang… Le choix du lapin pour ce projet repose sur ces avantages.