Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-081858)
524 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Génétiquement modifiées pour modéliser l’autisme, elles apprennent une tâche comportementale de 200 essais par jour sous contention partielle de la tête, avec un accès à l’eau restreint à un hydrogel pour les motiver et une perte de poids plafonnée à 10 pour cent. Le porteur décrit ces contraintes comme brèves et réversibles et n’attend pas d’effet indésirable majeur. Il affirme qu’un modèle animal est « absolument nécessaire » pour reproduire la complexité des circuits neuronaux et écarte les approches sur cellules ou sur la mouche.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’autisme est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits sociaux, des comportements stéréotypés répétitifs et les réactions sensorielles atypiques. Il est estimé qu’à l’échelle mondiale, environ un enfant sur 54 est atteint d’autisme. Malgré la prévalence du trouble du spectre de l’autisme (TSA), les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les anomalies du comportement ne sont pas bien compris. Une meilleure compréhension de la base neurobiologique des TSA est cruciale pour la gestion des symptômes des TSA et pour le développement d’approches thérapeutiques innovantes, ainsi que pour l’identification de biomarqueurs diagnostiques. L’objectif global de ce projet est de développer de nouveaux biomarqueurs physiologiques et comportementaux chez les modèles génétiques murins de TSA. Ces mesures seront ensuite utilisées pour le développement et l’élucidation de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons choisi de nous concentrer sur une région du cerveau qui est très bien conservée entre la souris et l’homme. Pour mener à bien nos études, nous proposons de développer et d’exploiter une nouvelle tâche comportementale qui nous permettra d’identifier, à la fois les altérations comportementales ainsi que les modifications physiologiques liées à une altération du fonctionnement du cerveau des souris portant certaines modifications génétiques lié à l’autisme. Ces mesures nous permettront, par la suite, mesures physiologiques afin de mettre en évidence les mécanismes cellulaires et physiologiques associés aux altérations comportementales et cognitives liées à l’autisme. Enfin, nous testerons la capacité de cette tâche à mesurer les conséquences d’une intervention pharmacologique. Pour cette dernière, nous utiliserons une molécule expérimentale qui a déjà été testée dans des essais cliniques chez l’homme et dont le profil de sécurité et la pharmacocinétique sont bien définis.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des études de dépistage à grande échelle menées aux États-Unis suggèrent que la prévalence de l’autisme est de 1 enfant sur 54. Bien qu’il n’existe pas d’études de cette ampleur en Europe, la prévalence de l’autisme est probablement similaire. Les symptômes sensoriels affectent la grande majorité des personnes atteintes d’autisme et ont des conséquences fortement négatives sur la vie quotidienne des personnes concernées, comme la capacité à s’intégrer dans une salle de classe, à tolérer certains vêtements, à manger certains aliments. Ces symptômes sont une source majeure de stress pour les familles concernées. La compréhension des processus neurophysiologiques qui sous-tendent les difficultés sensorielles peut apporter des informations importantes sur la façon dont le fonctionnement du cerveau est altéré dans l’autisme. De telles études peuvent conduire à l’élucidation des mécanismes moléculaires, cellulaires et des circuits qui sous-tendent les perturbations sensorielles, révélant ainsi de nouvelles cibles pour le développement de traitements pharmacologiques visant à améliorer des symptômes tels que la surcharge sensorielle ou l’hyperréactivité sensorielle, ou de biomarqueurs permettant d’évaluer le succès de traitements expérimentaux dans un cadre préclinique. De telles études nécessitent des approches invasives et des manipulations qui ne sont pas possibles dans un cadre clinique. Nous pensons que notre étude permettra de mieux comprendre les types de cellules et les circuits impliqués dans l’altération de la perception sensorielle tactile. Elle fournira des biomarqueurs précliniques pour l’évaluation de nouveaux médicaments expérimentaux. Elle nous permettra d’évaluer l’efficacité d’un médicament expérimental existant qui a été proposé comme traitement de l’autisme. Notre étude a le fort potentiel de fournir des informations qui, à terme, amélioreront la vie des personnes diagnostiquées autistes. Ces connaissances peuvent également renforcer l’autonomie et bien être des personnes autistes en leur permettant de comprendre pourquoi elles se sentent comme elles le font dans certaines situations.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacent de l’autisme, les animaux apprendront à effectuer une tâche comportementale non aversive , basé sur les récompenses, où ils subiront une session de 200 essais par jour. En même temps, nous effectuons des mesures physiologiques afin d’enregistrer l’activité des neurones du cerveau. Afin de permettre cet enregistrement, les animaux sont entraînés à accepter une contention partielle (immobilisation de la tête). Pour s’assurer que les animaux ne ressentent ni stress ni anxiété, ils seront progressivement habitués à l’installation et à l’immobilisation de la tête. Cette habituation commencera par une exploration libre de la chambre d’enregistrement, puis se poursuivra par une très brève immobilisation initiale. L’habituation se poursuivra très progressivement pendant une semaine, permettant à l’animal d’apprendre que cette immobilisation sera brève et réversible. Lorsqu’ils seront à l’aise dans le dispositif (pas de signes de détresse, capables de manger et boire), l’entraînement à la tâche comportementale commencera. Pendant cette période, chaque animal restera dans le dispositif pendant 30 minutes, une fois par jour.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous ne prévoyons pas d’effet indésirable majeur. Pour réaliser les expériences, les animaux doivent être motivés à consommer de l’eau. Pour cette raison, leur accès à l’eau pendant la journée sera limitée et uniquement sous forme d’hydrogel. Des études antérieures suggèrent que la souris est capable d’adapter son comportement et sa physiologie lorsqu’elle se trouve dans des régions arides. Nos études préliminaires n’ont montré aucune conséquence négative de cette restriction. D’autre part, les animaux seront habitués à une contention partielle (immobilisation de la tête). Cette habituation se poursuit très progressivement, permettant à l’animal de s’adapter à cette contrainte et d’apprendre que cette manipulation sera brève et réversible. Cet apprentissage très progressif est nécessaire afin de réduire au maximum le stress lié à une contention partielle et le rythme d’entraînement est adapté pour chaque animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À la fin des expériences comportementales, les animaux seront euthanasiés sous anesthésie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expériences proposées dans cette étude nécessitent des circuits intacts et des mesures à la fois physiologiques et comportementaux. Un modèle animal est absolument nécessaire pour reproduire la complexité de ces interactions neuronales et ne peut pas être remplacé par les études in vitro ou in silico. Les études cliniques ne sont pas adaptées à notre objectif expérimental car il s’agit d’une population clinique fragile et car les approches invasives sont nécessaires pour répondre à notre question scientifique. Les circuits neuronaux sont bien conservés chez les différentes espèces mammifères et sont donc susceptibles d’être fonctionnellement similaires chez les rongeurs et les humains. L’utilisation des modèles de plus faible sensibilité neuronale (tels que la mouche à vinaigre) n’est pas adapté à notre projet, parce que cet organisme manque la structure cérébrale ciblée par notre étude.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une conception expérimentale soignée garantira la reproductibilité des résultats et, avec des techniques d’analyse statistique appropriées, l’utilisation d’animaux sera réduite au minimum. Une première étude pilote a été réalisée pour établir les protocoles comportementaux ainsi que les protocoles techniques nécessaires au suivi des réponses neuronales. Cette première étude nous a permis de déterminer le nombre d’animaux nécessaires pour réaliser ces expériences et avoir des résultats statistiquement valides. Cela nous a permis d’assurer la crédibilité de nos résultats avant de procéder à l’étude principale. Les données comportementales et physiologiques seront recueillies auprès des mêmes animaux. Tous les animaux seront d’abord soumis à la tâche de détection tactile, puis seront entraînés à la tâche de discrimination tactile. Les neurones pyramidaux et inhibiteurs seront suivis simultanément et distingués par l’expression de rapporteurs spécifiques. Ces mesures nous permettront de réduire considérablement le nombre d’animaux utilisés dans l’étude et de mesurer simultanément plusieurs paramètres.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans cette étude, nous tiendrons compte de toutes les connaissances disponibles concernant le bien-être des animaux et nous surveillerons systématiquement les animaux pour détecter tout signe de douleur, de souffrance ou de détresse. Les expériences seront conçues et menées de la manière la plus humaine possible. Des souris transgéniques seront utilisées pour explorer les déficits neurophysiologiques chez les modèles de souris de l’autisme. Aucune souffrance inhérente n’est prévue pour les souches utilisées lors de ces expériences. Le bien-être des animaux est impératif pour cette étude, car les expériences comportementales exigent que les animaux se sentent à l’aise et ne sont pas soumis à une douleur ou une détresse inutile ce qui peut être préjudiciable à l’interprétation de notre expérience. Afin de minimiser la douleur, la souffrance, l’angoisse ou les dommages durables pour les animaux, toutes les procédures seront effectuées avec une technique soigneuse et un équipement adapté, par un personnel autorisé, compétent et formé de manière appropriée. Tous les animaux seront manipulés en utilisant les techniques les moins stressantes possibles, conformément à la littérature : des tunnels de cages domestiques seront utilisés pour transférer les animaux et une fois que les animaux seront habitués à l’expérimentateur, ils seront manipulés en utilisant la technique qui prend en compte le bien- être de l’animal. Tous les animaux seront pesés quotidiennement et la ration d’eau sera ajustée afin de s’assurer qu’ils ne dépassent jamais une perte de poids de 10%. Un tube et du matériel de nidification seront placés dans chaque cage afin de s’assurer que tous les comportements normaux des animaux se poursuivent. Les animaux sont hébergés en cage collective. Les animaux seront progressivement habitués à la contention partielle afin de réduire à minimum le stress.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce modèle (la souris transgénique) a été sélectionné pour rester cohérent avec les études antérieures utilisant les modèles genetiques de troubles neurodéveloppementaux. Les rongeurs ont un système neuronal très développé, présentent des comportements compliqués et sont considérés comme une espèce modèle pour les études concernant une variété de réponses comportementales. De plus, à ce jour la souris est la seule espèce de mammifère pour laquelle il est possible, en routine, de modifier le génome afin de créer des modèles de maladies humaines. L’étiologie de l’autisme a une forte base génétique. Les modèles transgéniques impliquant la manipulation (suppression ou modification des gènes à haut risque pour l’autisme) sont considérés comme les modèles ayant une forte « valeur de construction ». 8 semaines au début de la procédure expérimentale. Justification: Conformément aux études précédentes, les animaux auront 8 à 10 semaines au début de la période de apprentissage.