Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-831547)
210 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Génétiquement modifiées pour développer spontanément un cancer du pancréas, elles subissent des échographies hebdomadaires, des jeûnes de 16 à 20 heures, jusqu’à six prélèvements sanguins et l’administration de produits sur huit semaines, avec métastases, perte de poids et ascite attendues. Le porteur veut caractériser ce modèle KPC et constituer une banque de tumeurs pour tester des candidats médicaments. Il affirme qu’il est « impossible de reconstituer in vitro » la complexité d’une tumeur et son microenvironnement, rendant selon lui les études in vivo « indispensables ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) représente 90-95% des cancers du pancréas et est un cancer très agressif (survie
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, les études pharmacologiques pré-cliniques dans le cadre du cancer canalaire pancréatique sont effectuées sur des modèles de greffes de cellules tumorales humaines sous la peau de souris (greffe ectopique ou hétérotopique). Mais ces modèles ne récapitulent pas toutes les caractéristiques spécifiques associées à l’ACP et notamment le microenvironnement tumoral qui peut représenter une barrière physique à la diffusion des traitements anti-cancéreux. La souris KPC développe spontanément un cancer du pancréas qui présente de nombreuses similarités avec le cancer du pancréas humain (microenvironnement tumoral, morphologie des cellules tumorales, effets secondaires…). Elle représente de ce fait un modèle d’intérêt dans la recherche de nouveaux candidats médicaments pour le traitement du cancer du pancréas. Comme le microenvironnement tumoral spécifique à ce cancer peut représenter une barrière à la diffusion des molécules anti-tumorales, ce modèle pourrait être plus prédictif de l’efficacité des candidats médicaments chez le patient souffrant de cancer du pancréas. De plus la greffe de fragments tumoraux KPC pourrait permettre d’obtenir un modèle d’ACP avec une récapitulation des principales caractéristiques de la pathologie humaine tout en évitant les signes cliniques attendus et associés au développement spontané de l’ACP chez la souris KPC. Ce modèle permettrait notamment de suivre plus facilement la croissance tumorale à l’aide d’un pied à coulisse. Il pourrait ainsi devenir un modèle d’ACP facile pour mieux sélectionner les candidats médicaments. Finalement, ces 2 modèles pourraient représenter des modèles précliniques plus pertinents et prédictifs de l’efficacité de candidats médicaments chez l’homme. Enfin, la réalisation d’une banque de tissus de tumeur pancréatique représente un intérêt fort pour les projets de recherche sur le cancer du pancréas puisque les futures cibles thérapeutiques pourraient être validées dans ces tissus conservés.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Puçage : réalisé une seule fois quelques jours avant l’étude. Ce puçage dure moins de 1 minute. – Mesure du volume tumoral par échographie. Réalisé à raison de 1 mesure échographique par semaine. La durée d’une mesure est déterminée à environ 30 minutes par souris. – Prélèvement de sang : peut être réalisé de façon répétée (jusqu’à 6 fois chez le même souris) ou de façon unique. La durée d’un prélèvement de sang est de moins de 1 minute. – Administration de produits. Ces administrations peuvent être réalisées de façon quotidienne, biquotidienne ou à raison de 1 à 2 fois par semaine sur une période de 8 semaines maximum. Les administrations durent de quelques secondes à 1 min selon la voie d’administration. – Prélèvement de sang en fin d’étude sur animal anesthésié et sans réveil consécutif : le prélèvement est réalisé une seule fois et dure environ 1 min.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au cours de ce projet, nous serons vigilants sur les effets indésirables suivants qui peuvent survenir chez la souris KPC: • Tumeur du pancréas spontanée et apparition de métastases dans les tissus adjacents au pancréas. • Perte de poids pouvant être associée au développement du cancer du pancréas. • Signes cliniques rares : abdomen gonflé dû au développement d’une ascite ou d’une jaunisse. • Inconfort lié à l’induction de la pathologie. • Possibilité d’avoir recours à une mise à jeun de 16 à 20 heures préalable à chaque échographie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lorsque le volume tumoral est proche de 2000 mm3, ceci constitue un point limite et l’animal concerné est alors euthanasié. A la fin de chaque étude, tous les animaux sont euthanasiés pour réaliser des prélèvements de sang, de tumeur et/ou d’autres organes. Ces prélèvements seront utilisés pour des études ultérieures (détermination de l’expression de protéines ou de gène d’intérêt, recherche ou confirmation de cibles, par immunohistochimie, génomique ou protéomique…) préparation de fragments pour greffe d’études d’efficacité.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’identification de candidats médicaments est réalisée selon différentes étapes. Les premières études réalisées in vitro permettent de caractériser les composés candidats et de sélectionner les molécules les plus efficaces. Mais à l’heure actuelle, il est impossible de reconstituer in vitro la complexité d’une tumeur et ses interactions avec le microenvironnement. Aussi les études in vivo demeurent indispensables pour étudier les effets pharmacologiques d’un candidat médicament, ses potentiels effets secondaires et prédire ses effets potentiels chez l’homme. Les souris KPC représentent un modèle d’intérêt pour la recherche de produits anti-cancéreux dans le cadre du traitement du cancer du pancréas puisque ce modèle récapitule de nombreuses caractéristiques de la pathologie humaine et qu’il reconstitue les interactions entre la tumeur et son micro-environnement. Ainsi à ce jour, il n’y a donc pas de méthodes substitutives.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
• Un accompagnement par le service biostatistique sera réalisé pour estimer la variabilité de la croissance de la tumeur dans la souris KPC. Cette étape permettra d’établir le nombre d’animaux nécessaires par groupe pour les études d’efficacité de traitement. • En fin d’étude, des prélèvements de tumeurs seront réalisés pour générer des échantillons qui pourront être utilisés pour des études ultérieures (détermination de l’expression de protéines ou de gènes d’intérêt…). Cette approche permet donc d’optimiser les études et de réduire le nombre d’animaux en évitant de refaire des études pour obtenir des échantillons.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
• Les souris sont maintenues en groupes sociaux tout au long de l’étude. L’habitat des souris est enrichi de matériel adapté pour leur permettre d’exprimer leurs instincts naturels comme ronger ou nidifier et de l’aliment est distribué dans la cage pour favoriser le comportement de fouissage. • Les animaux font l’objet d’une observation clinique quotidienne pouvant être biquotidienne dès observation d’un signe clinique tout au long de l’étude par les expérimentateurs et par les zootechniciens pour s’assurer de leur bien-être et de l’absence de signe clinique. Une grille de scoring individuel (avec suivi de : poids, gonflement de l’abdomen, couleur oreille/ patte) sera mise en place en concertation avec la SBEA afin de pouvoir suivre le bien-être animal et limiter toute souffrance. En cas de signe clinique, les recommandations de la SBEA et les points limites seront appliqués. • Le suivi de la croissance tumorale par échographie est une méthode non invasive pour l’animal et sans douleur. Les tumeurs sont mesurées 1 fois par semaine, à la fois pour l’objectif de l’étude mais aussi pour limiter la souffrance et anticiper l’application des points limites le plus précocement possible. • Une palpation de l’abdomen est faite 2 à 3 fois par semaine pour suivre la progression de la tumeur. Elle est faite le jour du suivi échographique pour corréler la palpation à la mesure du volume tumoral, puis entre chaque mesure échographique. Cette palpation permet aussi de détecter un gonflement de l’abdomen caractéristique de l’apparition d’ascite. • Pour des prélèvements de sang d’un volume faible, la technique de microsampling (rapide et entrainant une douleur légère liée à la piqure) sera privilégiée, donnant la possibilité de réaliser des prélèvements répétés sur le même animal afin d’éviter des biais interindividuels.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’heure actuelle, le modèle préclinique de cancer spontané du pancréas associé à des mutations de gènes spécifiquement associés au cancer du pancréas est uniquement décrit chez la souris. La souris est donc l’espèce de choix. Les souris KPC seront utilisées de 4 à 24 semaines afin de pouvoir observer toutes les étapes du cancer du pancréas.