Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-445147)
796 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, pour mettre au point une mesure de la douleur viscérale par distension du colon et du rectum. Un ballonnet est inséré dans le rectum sous anesthésie puis gonflé sur l’animal éveillé, sans analgésie, le porteur indiquant que soulager la douleur serait incompatible avec l’objectif de l’étude. Il estime qu’environ un tiers des souris, soit 265 individus, seront réutilisées dans d’autres procédures légères ou modérées, le reste étant tué. Sur le remplacement, il affirme que seuls des animaux vigiles permettent d’étudier la douleur et pas seulement la nociception.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome du côlon irritable (irritable bowel syndrome: IBS) est un trouble gastro-intestinal fonctionnel caractérisé par des douleurs abdominales récurrentes associées à des troubles du transit intestinal. Environ 1 personne sur 10 dans le monde souffre du syndrome du côlon irritable et ce diagnostic est associés à une altération de la qualité de vie des patients ainsi que des impacts socio-économiques importants. L’objectif global de ce projet est de développer des modèles murins de syndrome du côlon irritable afin de mesurer l’hypersensibilité viscérale dans le but final d’évaluer l’efficacité de différentes molécules analgésiques. Le projet se découpe en différents sous-objectifs : 1) Développement d’une méthode de mesure de la douleur viscérale (distension colorectale (DCR) couplée à la mesure de la pression intra-colonique (ICP)). 2) Développement de modèles murins de syndrome du côlon irritable. La présente demande d’autorisation de projet ne porte que sur le sous-objectif n°1. Lorsque la méthode de mesure de la douleur viscérale sera maitrisée, des modèles reproduisant la pathophysiologie du syndrome du côlon irritable seront développés (objectif n°2) et couplés à cette méthode mesure. Ce travail fera l’objet d’une prochaine demande.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La douleur viscérale est une cause récurrente de consultation médicale. Le syndrome du côlon irritable, qui entraine des douleurs viscérales récurrentes, a une prévalence s’élevant à une personne sur 10 dans le monde et des conséquences socio-économiques lourdes. Les options pharmacologiques pour la prise en charge des patients restent limitées, et concentrées sur la régularisation du transit intestinal, bien que la douleur soit la plainte principale des patients. Ce projet vise à développer une mesure de la sensibilité viscérale basée sur une stimulation mimant le passage des selles dans le colon/rectum (qui est un événement douloureux chez les patients) puis dans un second temps à le coupler à des modèles d’hypersensibilité viscérale reproduisant la pathophysiologie du syndrome du côlon irritable. De plus, le test développé dans ce projet a été employé chez l’homme comme mesure de la sensibilité viscérale dans l’étude du syndrome du côlon irritable. Le développement et l’amélioration de modèles afin que ceux-ci se rapprochent au mieux de la physiopathologie du syndrome du côlon irritable soutient la recherche pharmaceutique dans le développement de traitements en raffinant les outils d’évaluation des molécules et in fine les patients en augmentant les chances de succès de développement de médicaments capables de les soulager.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque animal ne subira qu’une seule procédure. Chaque procédure comprend une contention légère durant maximum 2 heures au total, l’insertion du ballonnet sous anesthésie et la distension.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le domaine de la pharmacologie préclinique de la douleur, les tests entraînent inévitablement l’apparition de douleurs passagères. Toutefois l’insertion du ballonnet permettant de simuler le passage des selles dans le colon/rectum est réalisée sous anesthésie gazeuse afin de favoriser le relâchement musculaire de l’animal et d’éviter tout dommage tissulaire ou stress lié à la contention des animaux pour réaliser l’insertion. Une fois l’animal éveillé, le ballonnet est ensuite gonflé progressivement et la pression intracolonique est enregistrée. L’enregistrement est réalisé sur des animaux éveillés afin d’éviter toute interférence des anesthésiques sur l’activité musculaire et donc la pression intracolonique puis le ballonnet est dégonflé et retiré. Aucun effet indésirable n’est attendu en dehors de la période d’observation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux ayant subi le protocole de distension colorectale n’en gardant pas de séquelles, il est envisageable de les garder en vie en vue de leur réutilisation pour dans d’autres protocoles. Ainsi, en fonction des besoins liés à l’activité de l’établissement, les animaux n’ayant présenté aucun signe clinique (notable ou sévère) pourront être réutilisés dans le cadre des procédures classées « légère » ou « modérées » afin de contribuer à l’objectif de réduction du nombre d’animaux utilisés pour la recherche. Les animaux qui ne pourront être réutilisés seront euthanasiés par les méthodes décrites précédemment. En se basant sur une estimation de l’activité de l’entreprise, il est estimé qu’environ 1/3 des animaux seront réutilisés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est le développement de modèles permettant de tester l’efficacité de candidats médicaments analgésique. Les modèles in silico et in vitro permettent seulement d’étudier les effets de ces molécules sur la nociception, c’est-à-dire les mécanismes biologiques encodant les stimuli endommageant, ou susceptibles d’endommager les tissus. Selon sa définition par IASP, la douleur est une « expérience sensorielle et émotionnelle ». L’étude de potentiels traitements analgésiques doit donc être conduite dans des modèles restituant à la fois la composante sensorielle et émotionnelle et permettant l’analyse du comportement en plus de la physiologie ; faute de quoi c’est la nociception et non la douleur qui est étudiée. L’étude des candidats médicaments analgésiques chez l’animal vigile reste la seule option pour démontrer l’efficacité sur la douleur avant le passage chez l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’estimation du nombre d’animaux s’élève à 796 souris. Le nombre d’animaux prévu pour ce projet est basé sur les données publiées dans l’article princeps décrivant le développement du test de distension colorectale/mesure de la pression intracolonique et sur les données de nos collaborateurs maitrisant la technique. Ce nombre est cohérent avec l’expérience du laboratoire dans d’autres modèles de douleurs viscérale. Cette estimation théorique sera confirmée lors des stades initiaux de développement du modèle (dès que l’approbation du projet permettra le début des expérimentations et la génération de données) par la réalisation d’une analyse statistique par la méthode des tirages aléatoires et d’un calcul de puissance via BiostaTGV. Il est attendu que le nombre d’animaux effectivement nécessaire soit inférieur aux prévisions de cette demande d’autorisation de projet. Les animaux inclus dans une étude seront randomisés en utilisant un fichier Excel pour leur attribuer aléatoirement un numéro d’individu et un code de groupe de traitement. L’administration des composés et les tests comportementaux seront réalisés par du personnel en aveugle, n’ayant connaissance que du code de groupe de traitement mais pas de l’identité du produit/traitement administré. En fonction du design de chaque étude (groupes appariés ou indépendants, mesures répétées ou non) et de la distribution des valeurs (conformité à la loi normale), un test paramétrique ou non paramétrique sera réalisé (test-t, analyse de variance à une ou deux voie(s)) suivi si nécessaire d’un test post-hoc approprié via SigmaStat).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif global du projet étant de développer un protocole permettant de tester l’efficacité de candidats médicaments analgésiques, l’utilisation d’anti-douleur est incompatible avec l’objectif scientifique des procédures. Toutefois, le test de distension colorectale/mesure de la pression intracolonique (DCR/ICP) a été sélectionné car il correspond à un raffinement par rapport à la technique canonique de mesure de la douleur viscérale, à savoir l’enregistrement des crampes abdominale par la technique d’électromyographie. En effet la technique de DCR/ICP ne nécessite pas de chirurgie ni d’hébergement des animaux en cages individuelles. Le protocole initial décrit dans ce document s’appuie sur les données de la littérature et de nos collaborateurs. Cependant, plusieurs axes de raffinement seront investigués durant ce projet : nécessité ou non de la mise à jeun des animaux, possibilité de réduction de la durée et de l’intensité de la procédure, etc. L’enjeu de cette étape de mise au point du modèle est la détermination des paramètres de test les moins sévères permettant d’obtenir des résultats robustes et reproductibles en vue de leur application dans la suite du projet.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La question du remplacement des rongeurs par des espèces « moins évoluées » est critique et suivie avec attention. Chez ces espèces la démonstration la capacité à ressentir la douleur telle que définie par l’IASP est récente et les modèles d’étude de la pharmacologie de la douleur à visée clinique ne sont pas encore développés. La souris a été sélectionnée pour ce projet car sa sensibilité au stimulus utilisé est confirmée et que différents modèles de syndrome du colon irritable, dont plusieurs d’intérêt, ont été développés dans cette espèce. Le syndrome du côlon irritable étant principalement répandus chez les adultes dans la population humaine, les souris utilisées seront adultes.