Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-11-08 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-118545)
1 264 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. On leur induit des colites proches de la maladie de Crohn, provoquant perte de poids, diarrhée, prostration et douleur, avec des prélèvements de sang hebdomadaires et, pour un modèle, une injection intrarectale sous anesthésie. Le porteur teste de nouvelles molécules censées activer la résolution de l’inflammation et espère un futur essai clinique. Il indique avoir d’abord sélectionné ces molécules in vitro et conclut qu’il est indispensable de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet sera d’étudier l’efficacité préclinique de molécules ciblant les voies de la résolution de l’inflammation dans des pathologies pour lesquelles il a été décrit un déficit de cette résolution. En effet, depuis quelques années il a été démontré que de nombreuses maladies inflammatoires chroniques sont causées par un échec de la résolution de l’inflammation, c’est notamment le cas dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Les traitements actuels ciblent l’initiation de l’inflammation et amènent de nombreux effets secondaires. De plus, 60% des patients échappent a ces traitements après quelques semaines ou plusieurs années. Il est donc indispensable aujourd’hui que de nouvelles stratégies thérapeutiques soient développées afin de proposer aux patients résistants ou en échec de nouvelles possibilités d’avenir. Chez ces patients un échec de résolution de l’inflammation a déjà été démontré. Ce mécanisme de résolution de l’inflammation met en jeu différents récepteurs exprimés par les cellules immunitaires et ciblés par des médiateurs lipidiques. Nous souhaitons, par ce projet, étudier l’efficacité préclinique chez la souris, de nouvelles molécules ciblant les récepteurs de la résolution de l’inflammation et permettant d’activer cette résolution lorsqu’elle est mise en échec. Pour cela nous comparerons notre traitement à un traitement de référence défini dans chaque modèle. L’efficacité préclinique de nos molécules sera définie par une accélération de la résolution de l’inflammation comparée à une molécule contrôle. Le nombre d’animaux utilisé sera de 1264 pour combiner un nombre réduit d’animaux avec une pertinence statistique. Au préalable des études in vitro seront effectuées afin de sélectionner les molécules à tester. Pour cela, l’affinité au récepteur et des tests in vitro seront étudiés. Le suivi des animaux sera de 3 fois/semaines lors des phases de récupération et d’induction (cf chronogramme) et quotidienne lors de la phase sévère du modèle afin de maitriser le plus adéquatement possible la douleur chez l’animal et de lui apporter les soins nécessaires le plus rapidement possible. Pour limiter le stress et l’inconfort, les animaux sont maintenus dans des cages ventilées dans un cycle jour/nuit de 12h/12h avec un accès à l’eau et à la nourriture à volonté ainsi qu’un nombre maximum de 5 animaux/cage et des brindilles de papier pour s’enfoui et se cacher.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement les traitements pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont des corticoïdes, des immunosuppresseurs ou, depuis quelques années, de l’immunothérapie. Les corticoïdes induisent néanmoins de nombreux effets secondaires surtout sur le long terme tels qu’une prise de poids, de l’hypertension, une intolérance aux sucres, des troubles endocriniens entre autre. les immunosuppresseurs, eux, inhibent totalement le système immunitaire et rendent sensibles les patients à de nombreuses maladies virales ou autres. Pour finir, les immunothérapies sont utilisées lorsque les patients ne répondent pas/plus aux immunosuppresseurs ou corticoïdes et elles permettent de ralentir l’évolution de la pathologie. Néanmoins, environ 60% des patients échappent de façon primaire ou secondaire à ces traitements. Cela a aussi été observé chez l’animal avec environ 50% d’échappement chez la souris. De plus, ils induisent eux aussi quelques effets secondaires puisqu’ils inhibent une partie du système immunitaire, rendant le sujet fragile aux maladies du quotidien. Nous avons donc développé une nouvelle molécule, ciblant les récepteurs de la résolution de l’inflammation. Ces molécules ne modifient pas l’initiation de l’inflammation et donc permettraient aux patients de ne plus être immunodéprimés et de pouvoir répondre à tout type d’attaque extérieure puisque leur système immunitaire serait totalement fonctionnel. Chez l’animal nous espérons pouvoir accélérer dans des modèles de colites la récupération du poids ainsi que de la diarrhée comparée aux traitements de référence. De plus nous nous attendons à observer une longueur et une épaisseur de colon plus importante. En effet la longueur du colon traduit l’intensité de l’inflammation : plus le colon est retracté plus l’inflammation est importante. Nous espérons donc retrouver un colon de taille normale. Si ces études in vivo sont bénéfiques pour l’animal nous envisageons de pouvoir débuter un essai clinique chez l’Homme afin de traiter les patients ayant échappés aux immunothérapies et de leur proposer une nouvelle stratégie thérapeutique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de nos différents modèles, il pourra être nécessaire de prélever du sang au niveau de la veine mandibulaire sur des animaux vigiles à hauteur d’une fois/semaine. Pour l’un de nos modèles, les animaux subiront lors de l’induction de la pathologie une injection intrarectale sous anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le premier modèle de colite provoque une perméabilisation des parois du système digestif induisant une colite chez l’animal semblable à la maladie de Crohn chez l’Homme. Ce modèle induit donc une perte de poids ainsi que de la diarrhée scorée (cf tableau de score : score de 0 à 4) et surveillée 3 fois/semaine puis 1 ou 2 fois/jours lors de la phase sévère (cf chronogramme). Cette diarrhée provoque généralement une prostration, immobilité et de la douleur chez l’animal lorsque le score atteint 3. La perte de poids est observée du J7 au J10 puis s’en suit une récupération rapide, les animaux retrouvant leurs poids initiaux aux alentours du J20. Le score 3 de diarrhée est un épisode transitoire de la pathologie du J9 au J11 avec une récupération douce jusqu’au J28. Du J9 au J11 les animaux seront en phase sévère et seront donc suivis quotidiennement afin de limiter la souffrance chez l’animal. Le second modèle de colite est induit par une injection intrarectale qui provoque un recrutement massif de cellules et une perméabilisation des parois du colon. Ce modèle induit une perte de poids (>10%) ainsi que de la diarrhée chez l’animal (cf tableau de score : score ne dépassant pas 2). Ceci est observé dès le lendemain de l’injection intrarectale avec une récupération rapide dès le J3. Les animaux seront suivis quotidiennement pendant toute l’étude et mis en classe sévère du J0 au J3 afin de limiter la souffrance lorsque celle-ci sera présente.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront sacrifiés une fois les points limites atteints ou l’expérience terminée. En effet, afin d’étudier l’efficacité préclinique de nos molécules la longueur du colon ainsi qu’une étude histologie sur ce colon sera faite justifiant la mort des animaux à la fin de l’expérience.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant l’utilisation chez l’animal, nous sélectionnerons préalablement nos molécules par différents tests in vitro notamment d’affinité et d’avidité pour le récepteur mais aussi d’efficacité sur des cellules humaines. Cela nous permettra de selectionner 2 molécules qui seront par la suite utilisé chez l’animal afin d’évaluer leur efficacité préclinique
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux sera réduit autant que possible. En effet les études pilotes ainsi que les différents axes définis plus haut permettent de réduire l’utilisation de l’animal lorsqu’un axe ou une souche ne démontre pas d’efficacité thérapeutique avec les traitements A et/ou B. En amont nous avons étudié par un test statistique le nombre d’animaux nécessaire afin d’observer une différence significative dans nos expériences. Basé sur un test de distribution normale d’échantillons nous avons déterminé qu’il faudrait n=25 animaux pour obtenir une différence significative entre le groupe contrôle et le groupe traité dans nos expériences.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront une phase d’acclimatation de 5 jours et ne seront pas manipulés afin de limiter leur stress. En amont de l’expérience le protocole sera entièrement planifié afin d’éviter du stress à l’animal et les points limites seront définis afin d’anticiper toute souffrance. Les animaux montrant des signes de douleurs lors de l’expérience recevront des anti-douleurs 2fois/jours puis dans l’eau de biberon pour la nuit. Lorsque les points limites seront atteints, les animaux seront mis à mort après anesthésie. Les animaux ne seront pas maintenus au-de-là des délais décrits pour chaque modèle, limitant leur utilisation si cela n’est pas nécessaire. L’animal sera maintenu en groupe (5 animaux/cage), avec des brindilles pour se camoufler ainsi que des dômes lorsque cela sera nécessaire. Si un animal montre de l’agressivité il sera isolé afin de préserver les autres animaux et mis dans une cage avec des enrichissement de type : dôme ou tunnel, brindilles
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour le premier modèle de colite inous travaillerons avec 3 souches différentes. Le second modèle de colite sera lui étudié sur un seul souche car il a été décrit que cette souche est la plus sensible pour déclencher une colite. Les animaux seront utilisés entre 7 et 10 semaines car l’inflammation générée par les molécules chimiques utilisées dans les 2 modèles est plus homogène dans cette tranche d’âge contrairement à des âges précoces ou avancés ou les défenses immunitaires sont différentes et peuvent induire une hétérogénéité de réponse inflammatoire.