Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-01-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-454015)
468 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Elles subissent un modèle d’anorexie par restriction de l’accès à la nourriture, puis un gavage et des injections terminales, une partie recevant des antibiotiques dans l’eau de boisson. Le porteur indique une perte de poids importante, une hyperactivité, une fatigue, une prostration et parfois une hypothermie, avec un suivi quotidien et des points limites. L’objectif est d’étudier le rôle du microbiote intestinal dans l’anorexie, les pistes thérapeutiques pour les patients restant renvoyées au long terme.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à étudier le rôle de la dynamique mitochondriale, impliquée dans le métabolisme énergétique cellulaire, chez un modèle murin d’anorexie largement documenté à l’international et au sein du laboratoire : le modèle Activity Based Anorexia (ABA). Le deuxième objectif principal est d’évaluer le rôle du microbiote intestinal dans l’axe microbiote-intestin-cerveau sur la neuro-inflammation et la dynamique mitochondriale centrale. L’hypothalamus sera particulièrement étudié, étant un noyau majeur dans le contrôle du métabolisme énergétique et de la prise alimentaire. De plus, certains symptômes ou comorbidités chez les patients anorexiques, comme les troubles fonctionnels digestifs, l’anxiété et la dépression, participent à l’entretien de la pathologie et sont donc des freins majeurs à l’efficacité de la prise en charge et en particulier de la renutrition. Les problèmes physiopathologiques centraux tels qu’une diminution des facultés cognitives, une baisse du volume cérébrale et des anomalies de sécrétions d’hormones du métabolismes énergétiques justifient l’étude centrale chez l’animal dénutri présentant la même physiopathologie périphérique. Ce projet permettrait d’apporter de nouvelles connaissances sur la physiopathologie centrale et le rôle du microbiote intestinal pour pouvoir proposer de nouvelles pistes thérapeutiques innovante pour dépasser ces freins à la renutrition.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Sur le long terme, une meilleure compréhension dans le modèle ABA de l’interconnexion des facteurs du microbiote intestinal modulant la neuro-inflammation, la dynamique mitochondriale, la synthèse protéique, et l’activité physique permettrait de proposer des solutions thérapeutiques innovantes pour aider à la renutrition des patients anorexiques. Des compléments alimentaires à base de probiotiques ayant un impact positif central sur la régulation du comportement alimentaire permettrait et de limiter les troubles fonctionnels digestifs et les altérations cognitives retrouvées chez les patients. Cela permettrait idéalement de lever les freins à la renutrition présents en clinique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
100% des animaux seront manipulés tous les jours pour la pesée. 100% des animaux subiront la procédure terminale à savoir un gavage et deux injections intrapéritonéales. 100% des animaux seront maintenus en contention 2 min pour la mesure de la composition corporelle deux fois, au début et en fin de protocole. 234 animaux recevront une injection intrapéritonéale une fois par jour 5 jours consécutifs. 78 souris auront dans leur eau de boisson un cocktail d’antibiotiques sur l’ensemble du protocole.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux seront isolés le temps du protocole, sans impact sur le score de bien-être animal mesuré. Le jeûne terminal des animaux concerné pourra entrainer un stress. Les animaux ABA, quant à eux, peuvent présenter une diminution de la prise hydrique, une hyperactivité physique anticipatoire, particulièrement les premiers jours de la limitation d’accès à l’alimentation. Ainsi, lors de l’évaluation du bien-être animal, nous pouvons généralement observer, dans ce modèle bien décrit, une fatigue des animaux (au bout de plusieurs jours de réduction du temps d’accès à l’alimentation), une prostration et, dans de rares cas une température corporelle basse des animaux, ce qui est pris en compte dans notre évaluation du bien-être pour décider des points limites adaptés. Les animaux ABA ont une perte de poids importante au cours du protocole, en accord avec ce qui est observé en clinique, cet aspect fait également l’objet d’un suivi quotidien et d’un point limite. Lors des mesures de composition corporelle, la contention de 2 minutes engendre un stress aigu.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux seront mis à mort pour l’étude de leurs tissus à la fin du protocole et des procédures. Une utilisation conjointe sur plusieurs projets peut être envisagée, soit la récupération de tissus non utilisés lors de ce projet ou inversement sur d’autres projets ABA ne récupérant pas l’hypothalamus et/ou le cerveau complet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet est un projet de recherche intégré, la dénutrition étant la conséquence de relations métaboliques inter-organes complexes. Ce projet permettra d’un point de vue physiologique de visualiser l’intégration des signaux mettant en jeu des relations importantes entre le microbiote intestinal, l’intestin et le cerveau. Le recours à des modèles animaux est donc nécessaire pour prendre en compte cet aspect multi-organes. Cependant pour des études plus mécanistiques telle que l’étude des relations microbiote-cellules intestinales, nous avons recours à des techniques de culture cellulaire in vitro.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour limiter le nombre d’animaux, en prenant en compte les résultats de la littérature et notre équipe, nous avons fait le choix de ne pas réaliser certains groupes contrôles comme les animaux soumis uniquement à la limitation progressive d’accès à la limitation (Rôle de la dénutrition) ou les animaux ayant un accès libre à l’alimentation et à une roue d’activité (Rôle de l’activité physique). Les analyses ont été préalablement optimisées et nous permettent de limiter le nombre d’animaux par groupe à 12.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour limiter le stress des animaux, les animaux auront une période d’acclimatation à l’animalerie d’une semaine puis 5 jours d’acclimatation aux cages d’expérimentation. L’antibiothérapie, pour les animaux concernés, est réalisée dans l’eau de boisson et non par gavage comme fréquemment retrouvé dans la littérature, ce qui limite le stress des animaux et les risques liés au gavage. Un enrichissement par cage sera mis en place.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris C57Bl/6 est communément utilisée dans les modèles soumis à des interventions nutritionnelles. De plus, la souris C57Bl/6 est une souche ayant un bon taux de réponse dans le modèle ABA. C’est un modèle validé au sein du laboratoire et à l’échelle internationale. Les modèles génétiques utilisés dans ce projet sont d’ailleurs sur ce même fond génétique. En considérant une précédante publication du laboratoire sur la dynamique mitochondriale, les souris arriveront à l’animalerie pour l’expérimentation à l’âge de 8 semaines pour un protocole ABA classique. De la même manière les animaux arriveront à l’âge de 7 semaines pour les protocoles avec antibiothérapie et avec injection de tamoxifène, pour permettre ces traitements avant les 8 semaines. Cet âge correspond à un stade jeune adulte, un pic d’incidence étant observé chez l’Homme jeune adulte.