Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-468434)
5 236 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles subissent neuf tests comportementaux moteurs (activité locomotrice, coordination, force d’agrippement, anxiété), jusqu’à quatre injections et une chirurgie cérébrale sous anesthésie, certaines lignées mutantes voyant environ 30 % des souriceaux mourir avant l’âge adulte. Le porteur étudie des formes génétiques de dystonie qu’il qualifie lui-même de rares, tout en mobilisant plus de cinq mille souris. Il reconnaît l’existence de modèles cellulaires et informatiques mais affirme qu’ils ne peuvent « pas encore se passer » de l’expérimentation animale, les retombées thérapeutiques étant renvoyées au long terme.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La dystonie est un trouble moteur caractérisé par des contractions musculaires pathologiques, provoquant des postures et/ou des mouvements anormaux, qui sont très handicapants et douloureux dans les formes graves. Les possibilités de traitements médicaux restent limitées, parce que les mécanismes physiopathologiques de cette maladie sont encore mal connus. Des altérations des voies de signalisation impliquant l’adénosine monophosphate (AMP) cyclique dans les neurones du striatum sont associées à différentes formes génétiques de dystonies. Le but de notre travail est d’utiliser des modèles de souris porteuses de mutations dans les mêmes gènes que ceux impliqués dans certaines formes de dystonies. L’objectif scientifique est de mieux comprendre les mécanismes physiologiques de ces maladies. Le projet consiste à caractériser les déficits moteurs et comportementaux ainsi que les altérations du fonctionnement neuronal chez les souris mutantes. De plus, nous étudierons les effets de certaines molécules pharmacologiques chez les souris mutantes, notamment dans l’espoir de trouver des médicaments capables de réduire des déficits moteurs à l’origine de la dystonie. Bien que les formes de maladies étudiées soient rares, notre étude pourrait suggérer des pistes pour améliorer les traitements des dystonies en général et d’autres troubles des mouvements.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet fera progresser les connaissances dans les domaines de la physiopathologie des dystonies. Nous chercherons à trouver des traitements pharmacologiques susceptibles de réduire les troubles moteurs détectés dans les souris mutantes. En cas d’effets bénéfiques, les molécules actives constitueraient de nouvelles pistes thérapeutiques pour soigner les dystonies avec des retombées à long terme en médecine humaine.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– 9 tests du comportement moteur : activité locomotrice (sessions de 5 min à 32 h, au maximum 11 sessions espacées d’au moins 24 h pour un animal), coordination motrice et son apprentissage (sessions de 5 min en général, au maximum 7 sessions espacées de 5 min par jour, pendant 7 jours), force d’agrippement (maximum 6 tests de quelques secondes, espacés de 30 min), et anxiété (session journalière de 30 min à 5 min selon les tests, durant au maximum 7 jours) – Au maximum 4 injections intra-péritonéales (30 s) ou orales (30 s) d’agents pharmacologiques et même nombre d’injections des solvants utilisés pour dissoudre les agents – 1 chirurgie cérébrale sur animal sous anesthésie et analgésie pendant 30 min – Elevage de souris mutantes avec un phénotype dommageable (maximum pendant 6 mois) – En fin de procédure, euthanasie de tous les animaux par différentes méthodes en fonction du type de prélèvements et d’analyses nécessaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude du comportement moteur des souris correspond à des tests assez simples (procédures d’une durée variant entre 32 h et 10 s) qui n’induisent aucune douleur, seulement un stress léger lié à la découverte de l’environnement du test. Le projet comprend plusieurs injections d’agents pharmacologiques, espacées dans le temps, sur le même animal. Les agents pharmacologiques utilisés provoquent des changements comportementaux marqués pendant un temps limité (1 à 2 h), mais ne stimulent pas directement la douleur. Certaines nuisances sont attendues en période post-opératoire, correspondant à la cicatrisation. Dans une lignée de souris mutantes nécessaire au projet, une létalité anormale a été observée dans environ 30% des souriceaux présentant un type de mutations particulières, entre 10 et 30 jours après la naissance. Ils présentaient un arrêt de la croissance alors que les autres souriceaux avec les mêmes mutations atteignaient l’âge adulte après un développement apparemment normal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure pour réaliser des analyses biochimiques, histologiques et physiologiques
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous étudions des fonctions spécifiques du système nerveux dont l’exploration requiert un cerveau avec le moins d’altérations possibles et donc l’expérimentation sur l’animal. Notre projet propose de disséquer les conséquences des mutations d’ADCY5 et de GNAL sur le contrôle moteur et l’apparition de mouvements anormaux, mettant en jeu différents réseaux neuronaux. Le projet utilisera des approches intégrées sur animal entier, nécessitant des souris transgéniques et des études comportementales sur l’animal vivant. Certains mécanismes cellulaires peuvent cependant être étudiés sur des cellules en culture. Des modèles mathématiques et computationnels ont été développés pour comprendre les mécanismes neuronaux que nous étudions. Cependant, nos connaissances sur les processus neurobiologiques sont limitées et les modèles in silico ne peuvent pas encore se passer de validations avec de l’expérimentation animale. Cependant, nous nous efforçons, autant que possible, d’évaluer nos approches et d’adapter nos expériences en fonction du développement des modèles computationnels ou en culture cellulaire.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous chercherons à réduire le plus possible la variabilité expérimentale par des protocoles expérimentaux rigoureux et par l’utilisation de groupes d’animaux le plus stables possibles en termes génétiques et d’hébergement. Le fond génétique des souris correspondra à des lignées consanguines, et donc par définition présentant une variabilité génétique minime. De plus les groupes de souris avec les différents génotypes seront issus des mêmes portées. Au cas où les différences de genre s’avéraient ne pas présenter d’interactions significatives avec les effets des différentes mutations, nous utiliserions dans la suite de l’étude des groupes mixtes, permettant de limiter le nombre de souris d’un sexe non utilisables pour les expériences. Le nombre total d’animaux impliqués dans le projet est de 5236 souris au maximum dont 5058 dans les procédures expérimentales proprement dites et 178 souris avec un phénotype dommageable qui mourront avant leur utilisation dans les expériences. En effet, dans une lignée, au maximum 712 souris avec un génotype potentiellement dommageable seront produites, 534 incluses dans les procédures expérimentales et 178 non utilisables. D’une façon générale, les résultats seront analysés et interprétés grâce à des méthodes statistiques rigoureuses et éprouvées. La taille des groupes d’animaux inclus dans les expériences est estimée en se basant des travaux précédents. 10 animaux par groupe seront en général suffisants pour dégager des effets significatifs du point de vue statistique dans les tests comportementaux envisagés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Sauf si cela n’est pas approprié, toutes les procédures expérimentales du projet sont pratiquées sous anesthésie générale ou locale en recourant à des analgésiques. Les administrations et prélèvements seront effectués conformément aux bonnes pratiques vétérinaires. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux de 5 individus au maximum et ils disposeront dans chaque cage d’un enrichissement de nidification. Une surveillance quotidienne sera réalisée pour vérifier la bonne santé des animaux et les points limites définis. Avant le début de chaque procédure l’animal sera pesé et son état général contrôlé. En cas de signe de douleur les animaux seront exclus du protocole.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le projet, la souris sera utilisée afin de tirer profit des techniques de transgénèse très efficaces dans cette espèce. La souris est le modèle le plus utilisé pour les maladies humaines du mouvement. Pour ces études, il existe de nombreux tests comportementaux qui sont développés chez la souris. La souris a des mouvements coordonnés des pattes pour des comportements moteurs élaborés et elle est déjà utilisée dans des modèles de mouvements anormaux hyperkinétiques, particulièrement pertinents dans l’étude des pathologies étudiées ici. Le striatum murin, comporte également une organisation anatomo-fonctionnelle proche de celles des primates non humains et des humains. Cela en fait ainsi un modèle particulièrement utile à l’étude d’une maladie striatale, telle que les mouvements anormaux liés aux mutations des gènes que nous étudierons. Expériences chez des animaux adultes femelles et mâles. Les animaux utilisés seront adultes avec un âge supérieur à 8 semaines. Le projet s’intéresse à la pathogenèse et la thérapeutique des mouvements anormaux qui sont observés à l’âge adulte même si les symptômes apparaissent très souvent dès le plus jeune âge. C’est pourquoi, nous n’étudierons que des animaux adultes dans le cadre de ce projet. De plus, les femmes et les hommes peuvent être affectés par les maladies étudiées et c’est la raison pour laquelle des souris femelles et mâles seront incluses dans l’étude.