Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-638259)
20 chiennes porteuses de la myopathie de Duchenne vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, quinze tuées pour prélever leurs tissus dont le cœur et cinq adoptées. Chaque animal subit des prélèvements de sang et d’urine, des biopsies musculaires sous anesthésie et des IRM de deux heures trente sous anesthésie, sur six mois de suivi. Le porteur souligne que ces chiennes ne présentent pas d’atteinte clinique évidente et que le principal risque est une mort subite par trouble du rythme cardiaque. Il décrit le chien GRMD comme un « modèle unique » reproduisant fidèlement la maladie humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée au chromosome X, qui touche le muscle chez les jeunes garçons, les contraignant à l’usage du fauteuil roulant vers l’âge de 10 ans, et entraînant un décès précoce d’insuffisance respiratoire ou cardiaque vers l’âge de 30 ans. Les mères et sœurs de ces garçons, porteuses de l’anomalie génétique, ont longtemps été considérées comme « porteuses saines » de la maladie. Cependant, de plus en plus d’études montrent que ces femmes peuvent présenter des atteintes musculaires squelettiques et cardiaques, à des degrés variables. Un suivi cardiologique leur est désormais proposé. La question se pose chez certaines de ces patientes de l’intérêt de mettre en place un traitement médicamenteux tel que des stéroïdes. Il n’est pas clairement établi si les anomalies cliniques de ces femmes sont évolutives ou non. Parmi les modèles animaux de DMD, le chien GRMD (golden retriever muscular dystrophy) occupe une place pré-clinique immédiate dans le développement de thérapies car il reproduit de manière fidèle la maladie humaine, dans un organisme de grande taille, pouvant être suivi sur le long terme. Une étude récente sur des chiennes porteuses de l’anomalie génétique à l’origine de la GRMD, adultes, ne présentant pas de signe clinique évident, a permis d’identifier une fibrose myocardique et des arythmies ventriculaires chez tous les animaux. Ces anomalies suggèrent que ces animaux montrent, comme les femmes porteuses de DMD, une symptomatologie cardiaque et pourraient être inclus dans des études pré-cliniques permettant de répondre aux nombreuses questions posées pour ces patientes. Ce projet a le double objectif de caractériser plus avant le phénotype à la fois musculaire strié squelettique et cardiaque de ces chiennes porteuses de GRMD, à un stade de fibrose myocardique déjà installée (chiennes adultes) et de déterminer si ce phénotype est évolutif et si oui dans quelle mesure. Dans ce but, des chiennes porteuses et non porteuses (témoins) seront suivies durant six mois à l’aide de différentes méthodes d’évaluation non-invasives. Des biopsies musculaires seront également prélevées. Cette étude permettra, par le biais d’une caractérisation approfondie, d’apporter une réponse à la question de l’évolutivité du phénotype chez les porteuses, et de poser les jalons de possibles études thérapeutiques pré-cliniques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra une connaissance plus approfondie de ce modèle unique pour les femmes porteuses de myopathie de Duchenne, pré-requis à l’inclusion de ces animaux dans des études thérapeutiques. Les données obtenues au cours de ce projet pourront être utilisées comme données de référence pour comparer les données obtenues chez des chiennes après un traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à différents tests d’évaluation fontionnelle non invasifs. Ces tests seront soit réalisés vigiles, après une période d’habituation s’ils nécessitent la coopération du chien, soit sous anesthésie générale s’ils nécessitent une parfaite immobilité du chien ou s’ils peuvent engendrer un stress. Sept prélèvements sanguins (durée=moins de 5 minutes) seront réalisés au cours des six mois de suivi (un prélèvement par mois), et deux prélèvements d’urine (durée = 1 minute, au début et à la fin du suivi). Des biopsies musculaires de deux muscles de la cuisse seront prélevées au début du projet, par voie chirurgicale, sous anesthésie générale et analgésie (durée = 30 minutes). Les examens IRM seront réalisés sous anesthésie générale et dureront 2h30 environ. D’autres examens non invasifs ne requérant pas d’anesthésie générale (non stressants et non invasifs) seront mis en oeuvre pour explorer les fonctions motrice (durée 10 minutes), respiratoire (durée 10 minutes) et cardiaque (électrocardiogramme enregistré sur une nuit).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les chiennes porteuses de myopathie de Duchenne ne présentent pas d’atteinte clinique évidente de prime abord, ni d’altération de leur qualité de vie (pas de « handicap » visible). Les anomalies identifiées au cours d’une précédente étude, certes importantes et généralisées à l’ensemble des individus évalués, l’ont été par le biais de méthodes d’investigation plus poussées qu’un examen clinique vétérinaire standard. Le principal risque identifié pour ces animaux suite à cette première caractérisation est celui d’une mort subite en raison de leurs troubles du rythme cardiaque. Néanmoins ces événements ne sont pas classiquement rapportés chez ce type d’animaux jusque là considérés comme porteurs sains. Il n’est a priori pas attendu de nuisances majeures liées au projet sur les animaux, hormis celles liées au stress généré par les procédures mises en oeuvre (anesthésies générales, enregistrements et prélèvements sur animaux vigiles). Nous veillerons particulièrement à établir des conditions permettant de minimiser ce stress. Pour les tests le nécessitant, une habituation préalable et progressive sera prévue. Les animaux seront manipulés avec douceur par des personnes de leur entourage quotidien, et seront récompensés par la voix, des caresses et une friandise lorsque ce sera possible. Des complications post-opératoires des biopsies musculaires effectuées par voie chirurgicale ne peuvent être totalement écartées. Cependant cela est très improbable, et prévenu par le fait que les muscles prélevés sont des muscles superficiels qui ne nécessitent qu’une voie d’abord peu invasive, et que les prélèvements sont effectués dans des conditions d’asepsie conformes aux bonnes pratiques chirugicales. Si malgré les mesures de raffinement mises en oeuvre une complication post-opératoire se présentait (infection, déhiscence des sutures, hématome), les soins vétérinaires appropriés, incluant une gestion de la douleur, seraient mis en place.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront mis à mort par nécessité de prélever des tissus, notamment le coeur.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les questions posées dans le cadre de ce projet (caractérisation et évolutivité avec l’âge d’un phénotype impliquant les fonctions locomotrice, respiratoire, cardiaque et leurs intéractions) ne peuvent être élucidées qu’in vivo. Par ailleurs, une pathologie cardiaque liée au statut de porteuse de dystrophinopathie n’a à ce jour été identifiée que dans l’espèce canine.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux inclus dans ce projet a été déterminé afin de pouvoir objectiver, si elle existe, une augmentation de 35 % (équivalente à celle d’un chien atteint par la myopathie de Duchenne) d’un marqueur sanguin de stress cardiaque sur les 6 mois de suivi. Les données recueillies au cours de ce projet permettront une évaluation précise du nombre d’animaux à inclure dans de futures études thérapeutiques sur ce modèle, et elles pourront également servir de données de référence pour comparer des données acquises sur des chiens en essai thérapeutique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ce projet, nous aurons recours essentiellement à des méthodes d’évaluation non invasives. Néanmoins, il sera nécessaire de prélever des biopsies musculaires, cela sera réalisé sous anesthésie générale avec une analgésie adaptée. Dès qu’un examen, même non invasif, sera susceptible d’entraîner un stress, ou de requérir une immobilité prolongée, il sera pratiqué sous anesthésie générale. Les examens ou prélèvements réalisés sur chiens vigiles le seront avec douceur, en prévoyant des phases d’habituation si nécessaire et un renforcement positif systématique (voix, caresse, friandises). Des points limites adaptés ont été définis, portant principalement sur les risques liés à l’atteinte cardiaque de ces animaux, mais également sur de possibles, bien que peu probables, complications post-opératoires liées au prélèvement de biopsies musculaires. Sur le plan de l’hébergement, les chiens sont hébergés en petits groupes sociaux compatibles, sur litière, et ont à leur disposition des plateformes, lieux de couchage et jouets. Ils bénéficient de sorties quotidiennes 7j/7 en groupes plus larges et d’interactions quotidiennes avec l’Homme.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Actuellement, hormis chez le chien, il n’existe pas de modèle animal pertinent, décrit et utilisable pour les femmes porteuses de myopathie de Duchenne. Ce projet fait suite à une étude précédente menée chez les chiennes porteuses de GRMD, montrant qu’une atteinte cardiaque est présente chez des animaux adultes, et a pour objectif de déterminer si cette atteinte évolue au cours du temps une fois installée. Le chien est le modèle animal qui reproduit le mieux les caractéristiques cliniques et histologiques de la myopathie de Duchenne. Il peut donc être projeté que répondre à la question de l’évolutivité du phénotype chez ces chiennes porteuses permettra une transposition assez robuste des résultats obtenus aux patientes. Pour toutes ces raisons, cette étude sera menée dans l’espèce canine. Les chiennes seront des adultes de plus de 5 ans, afin de disposer d’animaux ayant déjà une atteinte cardiaque installée, et de pouvoir en déterminer la progressivité.