Projet autorisé, résumé publié en mars 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Validation préclinique d’un nouveau radiopharmaceutique pour l’imagerie de l’Hypoxie par Tomographie d’Emission de Positons dans le cancer du poumon en vue d’un essai clinique de phase 0/1.
40 souris porteuses de tumeurs pulmonaires, tuées après des séances d'imagerie TEP pour tester un nouveau radiotraceur en vue d'un futur essai clinique.
40 animaux (souris) · dont 20 en souffrance modérée
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
40 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. On leur implante des cellules de cancer du poumon sous la peau ou dans le poumon, puis on répète deux fois des séances d’imagerie TEP et IRM sous anesthésie pour évaluer un nouveau radiotraceur de l’hypoxie. Le porteur indique que le modèle intra-pulmonaire peut provoquer des difficultés respiratoires et un essoufflement. Les retombées annoncées, un premier essai clinique de phase 0/1, restent formulées comme une perspective, l’objectif immédiat étant de valider le radiotraceur.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-17 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-363297)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer du poumon représente un problème de santé publique majeur, en étant le 2ème cancer le plus fréquent chez l’homme et le 3ème chez la femme. Il est aussi le plus meurtrier en représentant à lui seul 20% des décès par cancer. Le pronostic vital est directement corrélé au stade de la maladie ainsi qu’à la rapidité de la prise en charge diagnostique et thérapeutique. L’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) de l’hypoxie est considérée comme pouvant être un outil pertinent pour cartographier avec précision et une grande sensibilité les cellules cancéreuse. Elle est particulièrement recherchée pour, outre le diagnostic précoce, la détection des récidives et le suivi des traitements afin de mieux les adapter et les optimiser, en particulier dans le cadre de programmes de radiothérapie. Cependant, les radiopharmaceutiques usuels ciblant l’hypoxie, tels que le [18F]FMISO qui a déjà fait l’objet de plusieurs essais cliniques chez des patients atteints de cancers du poumon, conduisent à des images avec des très faibles contrastes et les délais d’acquisition sont très longs. Le projet consiste en l’évaluation d’un nouveau radiotraceur pour l’imagerie TEP de l’hypoxie, le [18F]FLUSONIM, dans des modèles précliniques de cancer du poumon, dans la perspective d’un futur transfert clinique. Notre équipe de recherche travaille depuis de nombreuses années au développement de nouveaux radiotraceurs pour l’imagerie TEP. Les études antérieures de développement du [18F]FLUSONIM ont montré des performances encore inégalées pour l’imagerie de l’hypoxie en termes de contrastes (1,5 à 9 fois plus élevés que ceux obtenus avec le [18F]FMISO) et de délais d’acquisition (20-60 min versus 2,5-3,5 h pour le [18F]FMISO) dans plusieurs modèles animaux de cancers hypoxiques (rhabdomyosarcome, glioblastomes et mélanome) par rapport aux animaux sains. Cette demande d’autorisation de projet inclut deux modèles précliniques avec implantation des cellules cancéreuses LLC (Lewis Lung Carcinoma) en sous-cutané ou en intra-pulmonaire chez la souris. Le caractère hypoxique de ces deux modèles est bien attesté. Le modèle sous-cutané est un modèle classique et largement utilisé en recherche préclinique. Le modèle intra-pulmonaire se rapproche de la pathologie humaine et il n’a jamais été utilisé en TEP.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats attendus concernent la validation du radiotraceur pour l’imagerie TEP de l’hypoxie spécifique et performante dans les deux modèles de cancer du poumon dans le but d’un premier essai clinique en phase 0/1.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des interventions qui suivent sont réalisées sous anesthésie générale: 1) Implantation de cellules tumorales en sous cutané ou en intra-pulmonaire (environs 5 min par animal). 2) Pour le modèle intra-pulmonaire uniquement, suivi de la croissance tumorale tous les 2 à 3 jours par IRM (environ 10 min). 3) Injection intraveineuse d’un radiotraceur suivi d’une imagerie TEP (durée de 75 min) puis d’une série d’acquisitions IRM (environ 20 min). Chaque animal est soumis à ce protocole deux fois à environs une semaine d’intervalle.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle sous-cutané est de classe légère. Les effets indésirables attendus sont faibles: stress à l’induction de l’anesthésie et au réveil, éventuelle douleur au point d’injection (mais encore jamais observée jusqu’à aujourd’hui dans nos expériences antérieures). Le modèle intra-pulmonaire est de classe modéré car l’implantation est plus complexe à réaliser et à suivre. Les nuisances peuvent être des difficultés respiratoires et un essoufflement excessif nécessitant une surveillance accrue durant la croissance tumorale et pendant l’anesthésie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont porteurs d’une tumeur, il est donc impossible de laisser en vie ou de les réutiliser à l’issu des procédures expérimentales.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’imagerie TEP préclinique in vivo utilisée en mode dynamique est la seule technique qui permet d’accéder à l’ensemble des données pharmacocinétiques des radiopharmaceutiques, avec une grande fiabilité. Aucune étude in vitro ne peut être utilisée en remplacement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’imagerie TEP dynamique est un outil puissant pour évaluer un nouveau radiotraceur avec un nombre limité et minimisé d’animaux. Le protocole étant peu invasif, un même animal peut être réutilisé pour plusieurs sessions d’imagerie, réduisant ainsi le nombre total d’animaux nécessaire. Le projet est organisé de façon à optimiser le nombre d’animaux par groupe. Le nombre d’animaux prévu par condition expérimentale est restreint (au moins 8, maximum 10 par lot, sachant qu’un seul lot peut être suffisant) et reste suffisant pour les tests statistiques soient valides et représentatifs d’éventuelles variations interindividuelles.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront hébergés en animalerie conventionnelle respectant leurs besoins physiologiques et comportementaux. Ils ont accès à l’eau et à la nourriture à volonté. Les cages sont enrichies par la présence d’un dôme de cellulose et de lanière de papier kraft permettant de réaliser des abris. Les imageurs TEP/IRM ainsi que l’ensemble de l’environnement technique, sont adaptés aux rongeurs. Afin de limiter leurs mouvements durant l’imagerie et de maintenir des conditions physiologiques correctes, les animaux seront anesthésiés par voie gazeuse avec un monitoring de température et un suivi de la fréquence respiratoire. Les injections se feront sans recours à la chirurgie, et aucune douleur n’est attendue. Les animaux seront surveillés durant les 24 heures suivant les expériences d’imagerie afin de contrôler l’absence de signes visibles de douleur (prostration, perte de poids, état anormal du poil ou des yeux) ou de problème au niveau du point d’injection (démangeaisons, état anormal de la peau). En cas d’apparition de ces signes, il est prévu un traitement antidouleur pendant 2 jours. La non-résolution de cette douleur est considérée comme un point limite et entrainera une mise à mort de l’animal. Nous n’avons jamais eu besoin de recourir à des antidouleurs dans les protocoles d’imagerie TEP réalisés jusqu’à ce jour.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les cellules LLC sont syngéniques des souris C57Bl/6 qui sont donc choisies comme espèce animale. Les cellules LLC étant issues de souris mâles, les animaux utilisés seront tous de sexe masculin. Le laboratoire dispose de l’infrastructure nécessaire pour les expérimentations chez les rongeurs. L’imageur TEP préclinique est adapté pour l’imagerie corps entier de la souris permettant d’accéder aux données de biodistribution générale du nouveau radiotraceur. Le modèle tumoral, qu’il soit sous-cutanée ou intra-pulmonaire, est bien maitrisé, reproductible, tout en étant de classe légère, et surtout pertinent vis-à-vis de la pathologie cancer du poumon et des propriétés hypoxiques. Les animaux utilisés seront de jeunes adultes (à partir de 8 semaines), de tailles et poids raisonnables et compatibles avec le volume du berceau de l’imageur.