Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-680711)
2 556 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles sont infectées par des mycobactéries, Mycobacterium avium ou abscessus, par voie intranasale ou intratrachéale, puis traitées jusqu’à deux mois par de nouveaux antibiotiques, avant d’être tuées à différents temps. Le porteur indique qu’une perte de poids atteignant 20 % déclenche la mise à mort, tout en présentant une perte de poids continue comme « non préjudiciable » en deçà de ce seuil. Il qualifie le modèle murin d' »indispensable » et de préalable à un essai chez l’humain « incluant le moins de patients possible ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Mycobacterium abscessus (Mabs) et Mycobacterium avium (Mavi) sont des mycobactéries pathogènes opportunistes responsables d’infections pulmonaires chroniques. La physiopathologie et le terrain prédisposant ces infections ne sont pas bien connus. Pour mieux comprendre l’impact de l’hôte, des modèles précliniques sont indispensables. Actuellement, une infection par voie intraveinseuse de souris immunodéprimées est la seule méthode permettant d’évaluer de nouveaux traitements antibiotiques car il existe une clairance spontanée de l’infection chez les animaux immunocompétents. Cette clairance, qui est aussi retrouvée dans d’autres modèles murins d’infection bactérienne (par exemple Pseudomonas aeruginosa), a été contournée par l’infection des animaux par des bactéries encapsulées dans des billes d’alginate. Cet artifice va permettre de créer une infection chronique ressemblant à celle observée chez les patients. Le modèle actuel d’infection à Mabs et Mavi étant très éloigné de la physiopathologie de la maladie bronchique humaine, nous souhaitons dans la première partie de notre projet mettre au point un modèle d’infection chronique chez la souris immunocompétente. Pour ce faire nous effectuerons une infection des souris par des Mabs et Mavi encapsulées dans des billes d’alginate via deux voies d’infection différentes: intranasale et intratrachéale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle actuel d’infection à Mabs et Mavi étant très éloigné de la physiopathologie de la maladie bronchique humaine, nous souhaitons dans la première partie de notre projet mettre au point un modèle d’infection chronique chez la souris immunocompétente.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront infectées par voie intranasale ou intratrachéale par Mycobacterium avium ou Mycobacterium abscessus (n=2376) puis traités par voie orale ou sous cutanée pendant un maximum de 2 mois par de nouvelles molécules afin d’évaluer l’efficacité des traitements (n=1800). Un prélèvement sanguin à la veine mandibullaire sur 24 animaux par molécule sera réalisé; seules les 4 molécules les plus actives seront testées soit un maximum de 96 animaux prélevés. Les animaux ne seront prélevés qu’une seule fois.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infection chronique par Mabs ou Mavi peut entrainer une perte de poids modérée mais sans mortalité. Le poids sera donc surveillé de manière hebdomadaire. En cas de perte de poids supérieur à 20%, l’animal sera euthanasié par élongation cervicale.La valeur de référence sera le poids initial des souris le jour de l’inoculation. Le point limite est fixé à une perte de poids de 20% ; cette perte n’interviendra pas du jour au lendemain mais pourra effectivement être continue pour les animaux concernés. Si aucun autre signe évoquant la souffrance n’est associé (animal prostré, poil piqué, animal ne se nourrissant plus), une perte de poids continue n’est pas préjudiciable aux animaux dans la limite du point limite fixé.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Fin de procédure 1: les 180 animaux utilisés pour la mise au point du modèle seront euthanasiés 1 jour, 2 semaines et 1 mois après infection. Les témoins non traités des expériences d’étude de la dose minimale effective (360 souris) et ceux de l’expérience d’étude de l’activité des molécules en associations (36 souris) seront euthanasiés le jour du début des traitements (J0), 1 mois et 2 mois après le début du traitement. Fin de procédure 2: les 180 animaux utilisés pour la mise au point du modèle seront euthanasiés 1 jour, 2 semaines et 1 mois après infection. Les témoins non traités des expériences d’étude de la dose minimale effective (360 souris) et ceux de l’expérience d’étude de l’activité des molécules en associations (36 souris) seront euthanasiés le jour du début des traitements (J0), 1 mois et 2 mois après le début du traitement. Fin de procédure 3: les 1440 animaux traités lors de la détermination de la dose minimale effective de 10 molécules test seront euthanasiés après 1 et 2 mois de traitement. Les 360 animaux traités lors de l’évaluation de l’activité bactéricide des nouveaux composés en association seront euthanasiés après 1 et 2 mois de traitement. Il s’agit ici du nombre maximum d’animaux pouvant entrer dans la procédure. En effet, en fonction du mode d’administration des molécules, les animaux pourront être répartis entre la procédure 3 et la procédure 4, sans dépasser l’effectif total du projet. Fin de procédure 4: les 1440 animaux traités lors de la détermination de la dose minimale effective de 10 molécules test seront euthanasiés après 1 et 2 mois de traitement. Les 360 animaux traités lors de l’évaluation de l’activité bactéricide des nouveaux composés en association seront euthanasiés après 1 et 2 mois de traitement. Il s’agit ici du nombre maximum d’animaux pouvant entrer dans la procédure. En effet, en fonction du mode d’administration des molécules, les animaux pourront être répartis entre la procédure 3 et la procédure 4, sans dépasser l’effectif total du projet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études dans le modèle murin sont un prérequis indispensable à la compréhension de la maladie humaine. Il s’agit d’une étape indispensable pour pouvoir affiner au mieux les stratégies thérapeutiques qui seront évaluées chez l’homme dans un essai incluant le moins de patients possible. Notre projet s’inscrit en amont des études d’activités d’antibiotiques chez l’homme et le modèle animal ne peut être remplacé.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été réduit au minimum afin de nous permettre d’obtenir une puissance statistique suffisante pour que les résultats soient interprétables ; si notre mise au point de modèle n’était pas concluante, la deuxième partie du modèle ne serait pas mise en oeuvre et une partie des souris prévue ne serait pas utilisée.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il sera assuré par l’utilisation d’anesthésiques adéquates ainsi que par l’enrichissement mis à disposition des animaux. La surveillance quotidienne des animaux par des personnes compétentes, permettra de détecter un changement de comportement pouvant indiquer une éventuelle souffrance. L’infection par Mycobacterium avium ou abscessus est susceptible d’engendrer une perte de poids chez l’animal. En cas d’atteinte des points limites fixés préalablement (perte de poids supérieur à 20%) l’animal sera euthanasié par une personne compétente. Un enrichissement sous forme de copeaux de cellulose permettant de faire des nids et mis à disposition des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle murin est le modèle utilisé pour l’évaluation des antibiotiques dans les infections à mycobactéries avant évaluation chez l’homme. Il est nécessaire de garder le même modèle pour obtenir des résultats reproductibles. Les animaux auront 4 semaines à leur arrivée et entreront en procédure à 5 semaines après avoir observés une semaine d’acclimatation. Dans la littérature, les animaux utilisés dans d’autres infections mycobactériennes ont habituellement 4 semaines, c’est pourquoi nous utiliserons des animaux de cet âge afin de pouvoir comparer nos résultats à ceux de la littérature et d’être reproductibles.