Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-05-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-509247)
480 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance léger et modéré. Elles subissent des injections intrapéritonéales de glucose et d’insuline, des gavages, un séjour en cage métabolique et des injections répétées de deux inhibiteurs, le brequinar et le bisantrène, pour étudier une enzyme liée à la sécrétion d’insuline dans le diabète de type 2. Le porteur indique que ces molécules sont cytotoxiques in vitro et qu’elles ont provoqué chez l’humain des effets toxiques sur le sang et le foie, les souris étant surveillées et euthanasiées si elles perdent 20 % de leur poids. Il conclut que les lignées cellulaires ne permettent pas d’étudier la communication entre organes, ce qui justifierait le modèle in vivo.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de déterminer, in vivo, le rôle de la déméthylase FTO dans la fonction et l’identité des cellules bêta au sein des îlots pancréatiques mais égalment dans d’autres organes métaboliques. Pour cela nous injecterons dans différents modèles de souris des inhibiteurs pharmacologiques de cette enzyme, le bisantrene et le brequinar puis nous étudierons leurs différents effets au niveau transcriptionnel et métabolique. Des modèles génétiques d’invalidation du gène codant l’enzyme seront également utilisés pour les différents tissus (cellules bêta et alpha pancréatiques, foie, tissus adipeux)
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des données préliminaires réalisées au sein du laboratoire sur des lignées cellulaires bêta pancréatiques montrent que l’inhibition de la déméthylase FTO (par siRNA ou inhibiteurs pharmacologiques) améliore l’expression des gènes de l’identité et de la fonction de la cellule bêta pancréatique, associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Ainsi les résultats obtenus au cours du projet pourraient nous permettre d’identifier in vivo de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de conserver la masse des cellules bêta pancréatiques et/ou d’améliorer la sécrétion d’insuline au cours du diabète de type 2.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à : – une prise de poids régulière 2 fois par semaines au maximum. – suivi en cage métabolique (durée 1 semaine) – des injections intrapéritonéales de glucose, pyruvate ou insuline (6 fois pour chaque individu, en cours et fin de protocoles, chaque expérimentations étant espacées d’une semaine minimum, durée 4 heures) – des gavages de glucose (3 fois pour chaque individu, en cours et fin de protocoles, durée 4 heures) – des injections intrapéritonéales de molécule pharmacologiques (1 fois par jour pour chaque individu, pendant 5 à 20 jours, durée 1 heures), avec changement de site d’injection entre chaque injection
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les différents protocole pourront engendrer un stress chez les animaux suite aux diverses manipulations ainsi que des douleurs légères. Seuls l’effet du brequinar et du bisantrene, encore peu connu chez la souris, est susceptible d’induire des douleurs modérée chez les animaux et/ou des variations de comportements. Toutefois des études in vitro montrent que ces inhibiteurs peuvent être cytotoxiques. Chez l’Homme des essais cliniques pour le traitement de la leucémie ont également montré des effets hématotoxiques et hépatoxiques temporaires. Pour pallier à toutes ces nuisances, les animaux seront manipulés dans des pièces dédiées et calmes, avec une surveillance quotidienne pour détecter le moindre signe de souffrance (blessure, posture ou comportements anormaux, perte de poids importante, etc).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux utilisés étant génétiquement modifiés, aucun des animaux utilisés en fin de protocoles sera maintenu en vie. Les animaux seront euthanasiés en fin d’étude.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des expérimentations in vitro, réalisées sur des lignées cellulaires de cellules bêta pancréatiques murines, montrent des résultats très encourageants quand au rôle de la déméthylase FTO et de ses inhibiteurs dans la régulation de l’homéostasie du glucose. Toutefois les modèles de lignées cellulaires sont limités et ne permettent pas d’étudier la communication inter-organe qui peut avoir lieu au cours de la régulation de l’homéostasie du glucose et du diabète de type 2. Ainsi l’utilisation de modèles in vivo, par l’utilisation de souris génétiquement modifiées, et/ou soumises à un régime riche en graisse, permet de reproduire les conditions physiologiques et physiopathologiques afin de mieux comprendre le rôle de la déméthylase FTO dans le développement du diabète de type 2 ou d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour définir statistiquement le nombre d’animaux nécessaires, nous avons utilisé une méthode statistique pour réduire au minimum le nombre d’animaux, permettant ainsi de déterminer le nombre exact d’animaux par expérimentation en fonction des paramètres recherchés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un suivi quotidien et une observation des animaux sont réalisés par les membres de l’équipe de l’animalerie dans laquelle les animaux sont hébergés. Les membres de l’équipe travaillant sur ce projet suivent également les animaux afin de garantir leur bien-être et minimiser au maximum leurs éventuelles souffrances. L’état général des animaux est évalué tous les jours par des observations quotidennes et pesées hebdomadaires. L’état général des animaux sera évalué par les utilisateurs ainsi le personnel animalier. Les points limites déterminés pour nos protocoles sont : le dos vouté, le poil hérissé, une perte de poids de 20% et la prostration ou l’absence de réaction des animaux. Dans ce cas l’animal sera enregistré au SBEA. Un traitement visant à soulager l’animal pourra être mis en place, le cas échant sans amélioration, l’animal sera euthanasié.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris reste le meilleur modèle permettant d’étudier l’importance d’un gène dans le développement de maladies et d’identifier de nouveaux traitements potentiels. Pour ce projet, nous utiliserons des modèles de souris génétiquement déficientes pour le récepteur de la leptine (souris Db/Db), qui reproduisent la physiopathologie du diabète de type 2 ainsi que les souris contrôles correspondantes. Des souris C57Bl6J soumises à un régime standard ou riche en graisse seront également utilisées dans ce même but. Des souris invalidées dans les cellules alpha ou bêta pancréatiques et dans d’autres tissus pour le gène codant la déméthylase FTO pourront également être utilisées au cours du projet afin de mieux comprendre le rôle de Fto dans les différents organes métaboliques (MipCre Fto-Flox, RipCre Fto-Flox ; GcgCre Fto-Flox ; AdipoQCre Fto-Flox ; AlbCre Fto-Flox). Ces modèles de souris seront associés aux souris contrôles respectives. Les souris C57Bl6/J ou invalidées pour FTO seront utilisées à partir de 5 semaines de développement afin de mettre en place un régime alimentaire riche en graisse de 12 à 24 semaines et induire un phénotype diabétique. Des souris Db/Db de 8 et 16 semaines seront également utilisés pour les injections d’inhibiteurs de FTO (bisantrene ou brequinar). Les souris de 8 semaines permettront d’étudier les effets de l’inhibition de FTO dans des cellules bêta fonctionnelles. Les souris de 16 semaines permettront également d’étudier les effets de l’inhibition de FTO mais dans des cellules bêta ayant une fonction altérée.