Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-06-07 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-357424)
672 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Chaque animal reçoit un préconditionnement, une greffe de cellules leucémiques par voie intraveineuse et des traitements répétés par gavage ou injections, une partie étant euthanasiée pour prélèvement et les autres gardées en vie jusqu’à un point limite terminal. Le porteur indique que l’installation de la leucémie provoque un amaigrissement, une paralysie des membres postérieurs, une prostration et une hypothermie. Il affirme l’absence de corrélation entre la réponse aux chimiothérapies in vitro et in vivo pour conclure au caractère « indispensable » du modèle murin, tout en ne justifiant le nombre d’animaux que par des « tests statistiques appropriés ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré un taux élevé de rémission après un traitement conventionnel par chimiothérapie, les rechutes reflet d’un mauvais pronostic, sont fréquentes chez les patients atteints du cancer du sang le plus commum, les leucémies. La principale raison est que certaines cellules ont résisté à ce traitement et ont pu proliférer et ainsi reconstituer la maladie. Comme cela a été montré dans d’autres types de cancer, les cellules cancéreuses résistantes sont les cellules qui ont la capacité d’adapter leur métabolisme. L’autophagie, processus impliqué dans la dégradation et le recyclage de composés cellulaires endommagés est un régulateur du métabolisme. Nous émettons maintenant l’hypothèse que cette adaptation soit contrôlée par l’autophagie, un mécanisme également impliquée dans de nombreuses maladies telles que le cancer. En effet, l’autophagie favorise la croissance de nombreuses cellules cancéreuses en leur fournissant tout ce dont elles ont besoin pour se multiplier. Elle participe aussi à la résistance aux traitements. Ainsi, ce projet s’intéresse à l’étude de l’implication de l’autophagie dans les mécanismes de résistance aux traitements anti cancéreux dans les leucémies.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet apportera une meilleure compréhension du rôle de l’autophagie dans le développement et la résistance des leucémies. Cette connaissance précise permettra l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et conduira au développement de médicaments ciblant directement l’autophagie ou bien ses régulateurs. De nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des chimiothérapies ou thérapies ciblées existantes pourront alors émerger dans le but d’améliorer la prise en charge et le traitement des patients atteints de leucémie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux vigiles seront soumis une fois par jour pendant 3 jours à une injection dans la cavité abdominale (intrapéritonéal) de quelques secondes, d’un composé permettant de supprimer le mécanisme d’autophagie dans l’ensemble des organes de la souris. Les animaux seront tout d’abord préconditionnés avec un agent qui va éliminer les cellules de moelle osseuse afin de pouvoir par la suite injecter en une seule fois les cellules leucémiques par voie intraveineuse de quelques secondes dans la veine de la queue (caudale) sur animal vigile c’est-à-dire non endormi, puis à des prélèvements de sang au niveau de la mâchoire (en mandibulaire) de moins de 1 minute espacés d’au moins 1 semaine (4 au maximum) afin d’évaluer la prise tumorale et de récolter du matériel biologique pour des analyses ultérieures. En cas de non-diffusion des cellules leucémiques, nous ferons une ponction osseuse d’environ 5 min en intra-fémoral de cellules sous anesthésie et analgésie adaptée. Une fois l’invasion des cellules établie, les animaux vigiles recevront un traitement journalier de durée variable selon le type de thérapie par voie orale en gavage (pendant 7 jours consécutifs) ou bien par une injection dans la cavité abdominale en intra-péritonéal (pendant 5 jours consécutifs) ou en intra-veineuse (pendant 3 jours non consécutifs). Dans le cas de combinaisons thérapeutiques, il pourra y avoir deux administrations par jour, par exemple gavage + injection intrapéritonéale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux lorsqu’ils sont traités avec les différentes molécules, lors de la greffe ou lors du suivi de prise de greffe (gavage, intra-péritonéal, intra-veineux) pourraient être confrontés à des effets indésirables tels que du stress et/ou une perte de poids. Une gêne physique en cas d’administration orale quotidienne peut également survenir. De plus, la greffe de cellules leucémiques va, comme attendu, permettre l’établissement de la maladie et donc entrainer au bout de plusieurs semaines (variable selon le type de cellules leucémiques injectées) un amaigrissement, une paralysie des membres postérieurs empêchant l’animal d’être mobile et de s’alimenter, une perte d’activité, une prostration, une déshydratation et/ou une hypothermie. De manière plus exceptionnelle, en cas de ponction osseuse, les animaux peuvent ressentir une gêne temporaire au niveau de la mobilité. Très rarement, il peut y avoir également apparition de masses tumorales solides, d’origines leucémiques, dans diverses localisations (organes, tête).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une partie des animaux sera euthanasiée afin de prélever la moelle osseuse, la rate et le foie (et potentiellement le tissu adipeux) afin de caractériser les cellules leucémiques résistantes aux traitements, 3 jours après la fin du traitement. Pour les autres souris, l’objectif sera de savoir si le traitement améliore leur survie. Dans ce cas les animaux post-traitements seront gardés en vie et ils ne seront euthanasiés que lorsqu’ils présenteront un point limite terminal.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le but d’évaluer la contribution de l’autophagie dans le développement leucémique et la résistance aux traitements anti-cancéreux, des tests chez l’animal sont nécessaires car il n’existe pas de modèle in vitro permettant de récapituler de façon fidèle l’évolution du cancer au sein d’un organisme vivant. Bien que certains modèles in vitro permettent d’obtenir un premier niveau de compréhension, ils ne sont pas suffisants car ils ne tiennent pas en compte de l’environnement des cellules cancéreuses comme lorsque celles-ci sont au sein d’un organisme en entier car ce dernier peut modifier leur comportement. Par exemple, nous avons montré une absence de corrélation entre la réponse aux chimiothérapies in vitro et celle in vivo, rendant nécessaire l’utilisation de modèle in vivo. Afin d’appliquer nos résultats au stade clinique chez l’homme, il est indispensable d’avoir des preuves d’efficacité in vivo dans des modèles murins.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre minimum de souris nécessaires par groupe a été établit grâce aux études antérieures du laboratoire et notamment à l’utilisation de tests statistiques appropriés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’expérimentation fait l’objet d’une procédure de suivi du bien-être des animaux adaptée au modèle et aux potentiels effets indésirables des procédures : les animaux seront observés quotidiennement et le milieu sera enrichi avec du papier et des frisottis pour améliorer le bien-être. Les études antérieures ont permis de mieux appréhender les points limites et ont permis l’établissement d’une liste de différents points limites qui seuls ou cumulés vont nécessiter l’euthanasie de l’animal. Un suivi de la présence de cellules cancéreuses dans le sang ou dans la moelle sera réalisée (toutes les une à deux semaines à partir de 4 semaines après la greffe), une pesée et une évaluation hebdomadaires du comportement et de l’aspect physique permettra de mettre en place des actions précoces et adaptées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle souris est à la base de la compréhension du développement du cancer chez l’homme. Du fait de la présence de nombreux gènes équivalents chez l’homme et la souris, ils intègrent les caractéristiques de la pathologie humaine et aident à comprendre pourquoi les cellules cancéreuses résistent aux traitements. Ils présentent des avantages pratiques tels que la croissance rapide, un cycle de reproduction court, la facilité de transport, de manipulation et d’adaptation aux différentes conditions expérimentales. Dans cette étude, nous utilisons des souris âgées d’environ 6 à 11 semaines car les transplantations de cellules cancéreuses sont plus efficaces chez les jeunes adultes et permettent donc une meilleure prise de greffe.