Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-275140)
5 888 souris et rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils subissent un conditionnement par la peur avec chocs aversifs et, pour une partie, un modèle de stress post-traumatique qui les maintient jusqu’à trente jours dans un état de peur, d’anxiété et d’hypervigilance, certains isolés en cage. L’objet est de tester l’effet de candidats médicaments d’un centre de recherche sur la mémoire émotionnelle, les retombées cliniques étant renvoyées au long terme. Le porteur affirme qu’un processus aussi intégré que la mémoire ne peut s’évaluer in vitro et que le rat et la souris reproduisent la mémoire de peur humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La mémoire émotionnelle correspond à la mémoire d’un évènement ayant suscité une émotion, et toutes les formes de mémoire sont plus ou moins émotionnelles. De nombreuses pathologies perturbent cette mémoire émotionnelle, et il est nécessaire de passer par des modèles animaux afin de chercher des pistes thérapeutiques. Chez le rongeur, c’est la mémoire de peur qui est classiquement évaluée comme modèle de la mémoire émotionnelle humaine. Nous utiliserons dans ce projet le test comportemental de conditionnement de peur afin d’évaluer cette mémoire de peur chez le rongeur. Il s’agit dans ce cas d’une mémoire de peur physiologique qui permet d’associer des indices prédictifs avec un danger. Cette mémoire émotionnelle physiologique est susceptible d’être modifiée par des composés pharmaceutiques, d’autant plus qu’une majorité des composés développés par notre centre de recherche ont pour cible des récepteurs de la sphère du système nerveux central. C’est pourquoi un des objectifs de ce projet est d’évaluer les possibles effets sur la mémoire émotionnelle (ici la mémoire de peur) de ces nouveaux candidats médicaments et de les comparer à des produits références. Il existe des cas où la mémoire de peur devient pathologique, quand la réponse de peur est déclenchée en l’absence des indices prédictifs d’un danger, comme chez les patients souffrant de syndrome de stress post-traumatique. A l’échelle d’une vie, cette pathologie présente une prévalence de 6-8% dans la population générale, qui s’élève à 20-30% pour les victimes d’évènements extrêmement traumatiques. Malgré le fait que le syndrome de stress post-traumatique soit reconnu comme un problème majeur de santé publique, les traitements disponibles (thérapies cognitives et antidépresseurs) ne sont que partiellement efficaces, d’où un enjeu important pour de nouveaux traitements. Notre second objectif est de développer un modèle rongeur de syndrome de stress post-traumatique afin d’évaluer l’effet de nouveaux candidats médicaments sur les symptômes de cette pathologie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A court terme, et à l’échelle du laboratoire dans le développement préclinique de nouveaux candidats médicaments, ce projet permettra de caractériser leur effet sur la mémoire émotionnelle physiologique. On pourra ainsi sélectionner des composés présentant des effets pro-mémoire intéressants pour des applications dans des pathologies comportant des déficits dé mémoire (exemples : maladie d’Alzheimer, schizophrénie, autisme…). Ou à l’inverse, nous pourrons par exemple exclure du développement préclinique des molécules ayant un effet néfaste sur la mémoire émotionnelle. D’autre part, nous mettrons en place un modèle préclinique du syndrome de stress post-traumatique chez le rongeur afin d’évaluer l’efficacité de nos candidats médicaments sur les symptômes de cette pathologie. Ainsi, à plus long terme et à l’échelle du développement clinique chez l’humain, ce projet pourrait permettra de fournir des données scientifiques précliniques robustes indispensables pour le développement de nouveaux candidats médicaments, aussi bien pour les patients souffrant du syndrome de stress post-traumatique que pour d’autres pathologies mettant en jeu des déficits de mémoire.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet comporte deux parties indépendantes réalisées sur des groupes d’animaux différents. Pour la première partie, les rongeurs seront soumis au test comportemental de conditionnement de peur en 2 étapes : une phase de conditionnement avec stimuli aversifs et un test de rappel de mémoire, chacune durant 5min pour chaque souris au sein du dispositif. Le délai séparant ces deux phases sera de 24h ou bien de 7 ou 30 jours. Des candidats médicaments seront administrés aux rongeurs à différentes phases du protocole (avant conditionnement ou rappel) selon l’effet recherché. Les administrations de produits ne dureront que quelques secondes, et auront lieu en une seule fois. Concernant la seconde partie de ce projet sur le modèle de syndrome de stress post-traumatique, les animaux seront tout d’abord soumis à un conditionnement de peur (4min avec stimuli aversifs et sons), immédiatement suivi d’une injection mimant un second stress (la durée de l’injection ne sera que de quelques secondes). Après un délai de 3-7 jours ou bien 30 jours post-trauma, les symptômes de la pathologie seront évalués par plusieurs tests comportementaux sur des jours consécutifs ou des groupes d’animaux différents (selon les résultats de la mise au point) : 1) test de la réponse au son du conditionnement de peur pendant 2 min ; 2) test de la réponse au contexte du conditionnement de peur pendant 6 min; 3) test d’anxiété pendant 5 min; 4) test de l’hyper-réactivité des animaux pendant 20 min; 5) test de dépression pendant 6 min ; 6) test d’anhédonie (diminution subjective de la capacité à ressentir du plaisir) par mesure de consommation d’eau sucrée par rapport à de l’eau standard pendant 4 jours (ce test nécessite un hébergement isolé, auquel les animaux seront habitués pendant au moins 5 jours). La phase de mise au point de notre modèle nous permettra de sélectionner les tests comportementaux pertinents pour mettre en évidence des symptômes du syndrome de stress post-traumatique. Une fois notre modèle bien caractérisé, nous évaluerons l’effet de candidats médicaments sur ces symptômes. Ces médicaments pourront être administrés soit juste après le trauma, soit juste avant les tests comportementaux qui suivront. La durée nécessaire à ces administrations de médicaments ne sera que de quelques secondes, et ceux-ci pourront être administrés en une seule fois ou bien sur plusieurs jours consécutifs.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Parmi les effets indésirables attendus sur les rongeurs, on aura le stress de la courte contention le temps de l’administration de produit, qui pourra également causer une courte et légère douleur dans le cas d’une injection. De plus, le conditionnement de peur comprend des stimuli aversifs qui sont susceptibles de causer une douleur passagère chez les rongeurs. Pour certaines expériences les rongeurs seront hébergés en individuel, ce qui est un facteur de stress chez ces animaux sociaux. Enfin, ce projet visant à mettre au point un modèle de syndrome de stress post-traumatique, on s’attend à l’apparition d’émotions négatives (peurs, anxiété, hypervigilance, dépression) chez les rongeurs, qui seront de plus maintenus dans cet état pendant une durée allant jusqu’à 30 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet ayant été classé dans le degré de sévérité « sévère », les animaux ne pourront pas être réutilisés dans d’autres projets et seront donc mis à mort à l’issue des 2 procédures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet ayant pour but de tester l’action pharmacologique de nouveaux composés sur la mémoire émotionnelle normale et pathologique, il est nécessaire de passer par des modèles animaux. En effet, l’évaluation d’un processus aussi complexe et intégré que la mémoire, mettant en jeu de multiples aires cérébrales ne peut être réalisée in vitro ou in silico.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un effectif minimum de 16 souris/12 rats par groupe expérimental est prévu afin d’obtenir une robustesse satisfaisante des tests statistiques, au vu de la variabilité attendue du comportement des rongeurs dans nos tests comportementaux. Ces tests statistiques nous permettront en effet de déterminer pour chaque expérience s’il existe bien une différence entre notre groupe contrôle et notre/nos groupe(s) traités avec des composés pharmacologiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une période d’acclimatation de 5 jours après l’arrivée des animaux est prévue avant le début des expérimentations. Tout au long des études, les animaux sont hébergés dans des cages adaptées à l’espèce avec la présence d’enrichissement de milieu (tunnel, igloo, appareil de nidification…), et avec accès illimité à l’eau et à la nourriture. Pour ce projet, l’hébergement pourra se faire soit en groupe soit dans des cages isolées mais avec contact visuel, olfactif et auditif avec les cages voisines. Les animaux sont observés chaque jour (week-end compris), et font l’objet d’un suivi du bien-être par l’expérimentateur chaque semaine avec entrée des observations (et des éventuelles actions prises) dans une base de données. Chaque animal est manipulé et pesé quotidiennement en phase active de protocole afin de diminuer le stress induit par la manipulation. Autant que possible, les animaux seront placés de manière transitoire dans des cages de transfert individuelles après l’administration de produits afin de réduire le stress induit par le replacement de l’animal au sein de ses congénères. De plus, des points limites adaptés (impliquant l’arrêt des expériences sur l’animal concerné), suffisamment prédictifs et précoces, ont été définis afin de limiter la douleur des animaux à son minimum, notamment pour les animaux soumis au protocole d’induction d’un syndrome de stress post-traumatique.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat et la souris sont très classiquement utilisés dans la littérature au sein de tests comportementaux évaluant la mémoire émotionnelle, et les protocoles sont bien établis pour ces deux espèces, notamment pour le test du conditionnement de peur et pour la création de modèles du syndrome de stress post-traumatique. De plus, de nombreux parallèles existent entre les caractéristiques de la mémoire émotionnelle telle qu’elle est testée chez le rat ou la souris et les caractéristiques de la mémoire humaine. D’autre part, la souris et le rat sont deux espèces pour lesquelles il est possible d’avoir des effectifs permettant d’avoir une robustesse des résultats statistiques, et pour lesquelles les quantités nécessaires de lots de recherche synthétisés par la chimie sont minimes. Les animaux sont utilisés au stade adulte chez la souris comme chez le rat. En effet les tests de mémoire de peur et les protocoles d’induction de PTSD sont classiquement réalisés dans la littérature sur des animaux adultes, avec un développement cérébral complet et des capacités cognitives et d’attention fonctionnelles.