Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-04 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-597010)
256 souris et rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Chaque animal subit une chirurgie cardiaque d’environ 90 minutes reproduisant un infarctus, avec un risque de mort accru les trois premiers jours, puis reçoit les composés à tester avant que son cœur ne soit prélevé. Le projet évalue des molécules libérant du monoxyde de carbone censées protéger le cœur après un infarctus, retombées présentées comme des informations « nouvelles et importantes ». Le porteur justifie le choix de la souris et du rat par la comparaison avec les nombreuses études antérieures utilisant les mêmes modèles.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infarctus du myocarde (IM) reste l’une des principales causes de morbidité et de mortalité. Les lésions tissulaires au cours de l’IM provoquent la libération de molécules toxiques connues sous le nom de « Danger Associated Molecular Pattern ». (DAMP), qui aggravent les lésions cardiaques et stimulent l’inflammation. Nous faisons l’hypothèse que l’hème agisse comme un DAMP important dans l’IM car des quantités importantes d’hème présentes dans le tissu cardiaque, peuvent être libérées pendant l’infarctus, et pourraient favoriser les dommages cardiaques s’il n’est pas correctement neutralisé ou dégradé. Bien que le tissu cardiaque ait la capacité de neutraliser l’hème dans des conditions normales, ces systèmes de protection intrinsèques ne suffisent pas lorsque la quantité d’hème devient excessive comme dans le cas de l’IM. Cependant, une stratégie thérapeutique nécessite de nouvelles approches pharmacologiques car les mécanismes responsables des lésions myocardiques après un infarctus sont multiples et encore mal définis. Le but principal de ce projet est donc d’étudier non seulement le rôle de l’hème en tant que DAMP mais également de vérifier si l’hème peut stimuler certains facteurs de protection dans le cœur pendant l’infarctus du myocarde. De plus, nous évaluerons l’effet pharmacologique de nouvelles molécules (HYCOs) qui pourraient être très efficaces pour neutraliser les effets délétères de l’hème et favoriser la protection contre l’inflammation et les lésions tissulaires pendant l’IM. Pour ce projet, la plupart des expériences sur l’IM seront réalisées sur des souris afin que nous puissions 1) comparer nos résultats avec des données antérieures publiées dans la littérature avec le même modèle et 2) avoir la possibilité de tester l’effet spécifique des HYCOs. Néanmoins, certaines expériences clés seront répétées dans le modèle du rat comme « preuve de concept », une étape essentielle pour vérifier que l’efficacité de nos molécules est reproduite dans différentes espèces. Les objectifs finaux seront de déterminer le rôle de l’hème et les effets bénéfiques des HYCO dans l’IM.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il s’agit d’un projet visant à tester les effets pharmacologiques des composés libérant du monoxyde de carbone (CO) et capables de protéger contre l’infarctusl’infarctus du myocarde. Cette étude nous fournira des informations nouvelles et importantes concernant l’applicabilité thérapeutique du CO dans les maladies ischémiques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le modèle d’infarctus du myocarde chez la souris et le rat, chaque animal sera soumis à une intervention chirurgicale sous anesthésie complète. La procédure chirurgicale complète nécessite environ 90 minutes et après l’infarctus les animaux seront traitées avec les composés à tester et chaque administration ne durera pas plus de 5 secondes. A 7 ou 30 jours après l’infarctus, l’effet thérapeutique sera monitoré au niveau fonctionnel par échographie qui durera qui ne durera pas plus de 30 min. A la fin des expériences les animaux seront placés sous anesthésie profonde, un prélèvement de sang sera effectué et le coeur sera excisé.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables sont principalement ceux liés à la chirurgie (modèle d’insuffisance cardiaque postischémique), pouvant dans les trois premiers jours suivant l’opération conduire à une atteinte aigue cardiaque et une mortalité accrue des animaux les plus atteints. Les effets indésirables seront la perte de poids (de 10 à 20%), une diminution de la température corporelle et besoin d’oxygène après la chirurgie, une altération de leur apparence physique (manque de toilettage, poil ébouriffé, paupière fermée, posture anormale) ou un comportement anormal (mobilité réduite, agressivité). Dans notre expérience, passées les premières 72h, il est rare d’observer des signes de souffrance chez l’animal ayant subi une thoracotomie, suggérant que la période critique douloureuse est limitée à ce temps court après la chirurgie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Comme nous avons besoin de collecter les coeurs pour une analyse metabolique, génique et biochimique à la fin de chaque protocole expérimental, tous les animaux seront mis à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant de finaliser et d’optimiser les protocoles expérimentaux pour ce projet, nous avons initialement synthétisé et testé 20 composés pour déterminer leurs effets bénéfiques sur les cardiomyocytes en culture remplaçant ainsi l’utilisation de milliers de souris. Tous les 20 composés avaient la capacité de libérer efficacement du CO mais seulement 2 composés sur 20 n’ont montré aucun effet cytotoxique aux concentrations utilisées précédemment pour des composés similaires . Ces tests in vitro nous ont permis de sélectionner les 2 meilleurs en fonction également de leur structure chimique diversifiée. Pour les études sur les souris traité par l’hémopexine et la déféroxamine, ces deux composés ont déjà été testés in vivo et les meilleurs dosages et mode d’administration ont été rapportés dans des articles précédents. Cela évitera l’utilisation inutile de plus d’animaux pour optimiser l’efficacité de ces deux composés.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les tests in vitro (Remplacement) nous ont permis de sélectionner les 2 meilleurs composés et nous a ainsi permis de réduire significativement le nombre de composants qui seront testés in vivo. Pour chacun des groupes étudiés dans les 3 procédures proposées, nous utiliserons 8 animaux en raison de leur variabilité, pour obtenir des données significatives et afin d’avoir une puissance statistique suffisante. Chaque protocole nécessite son propre contrôle. Nos résultats seront comparés à certains résultats de la littérature, ce qui contribuera à éviter la réitération de certains essais déjà réalisés avec d’autres molécules aux mêmes propriétés. Après avoir collecté des résultats, nous analyserons les données avec des tests statistiques. A noter que nous nous sommes efforcés de réduire le nombre total d’animaux puisque la procédure 1 nous permettra de définir le mode d’administration le plus efficace des composés à utiliser ensuite dans la procédure 2. Un nombre réduit de protocoles et donc les expériences les plus nécessaires seront répétées en utilisant des rats dans la procédure 3.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour minimiser la douleur et la souffrance des animaux, nous mettrons en place les points limites décrits dans chaque procédure. Pendant leur séjour à l’animalerie, les animaux auront à leur disposition des balles de coton pour nidifier ainsi que des feuilles de kraft pour jouer/se cacher et des bâtons de bois pour jouer/se cacher et feront l’objet d’une surveillance quotidienne. Toutes les interventions sont réalisées sous anesthésie générale (induction de l’infarctus et examens à J7 ou J30). La douleur chirurgicale est prise en charge par des antalgiques. Un antalgique sera administré avant la chirurgie ainsi q’un anti-inflammatoire après la chirurgie. En cas de fortes hémorragies ou de troubles cardiaques, l’animal sera mis à mort sous anestesie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modèles animaux que nous utiliserons sont largement utilisé pour étudier l’effet de nouveaux composés thérapeutiques et leur efficacité dans les maladies cardiovasculaires. De manière analogue, les modèles d’infarctus du myocarde (IM) chez la souris et le rat ont été établis et bien décrits dans la littérature. Le choix de ces espèces de souris et rat se justifie par le fait que nous devons également comparer nos données avec les nombreuses études présentes dans la littérature utilisant exactement les mêmes modèles de IM.