Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-299723)
15 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Ils subissent deux chirurgies, l’implantation d’électrodes dans le thalamus puis une neurectomie vestibulaire unilatérale qui détruit un côté de l’oreille interne et provoque un syndrome vestibulaire, avec enregistrement de l’activité neuronale pendant deux mois, pour étudier l’effet de cette perte sur les cellules directionnelles de l’orientation spatiale. Le porteur maintient les rats à leur poids initial par contrôle alimentaire et les héberge individuellement, et intègre à ses effectifs un risque de mortalité chirurgicale d’environ 20 %. Les bénéfices annoncés se limitent à mieux caractériser les déficits fonctionnels de la perte vestibulaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal de ce projet dans le domaine des Neurosciences Intégratives et Cognitives est de comprendre comment une perte vestibulaire unilatérale affecte l’activité des neurones nécessaires à l’orientation spatiale, et plus particulièrement des cellules directionnelles du thalamus antérodorsal. Le système vestibulaire est un système sensorimoteur dont les fonctions sont assurées grâce à la présence de récepteurs vestibulaires (canaux semi-circulaires et organes otolithiques) dans l’oreille interne, sensibles aux accélérations angulaires et linéaires. Ces informations sont véhiculées jusqu’aux noyaux vestibulaires du tronc cérébral avant de transiter par des relais thalamiques et d’être projetées dans un ensemble très varié d’aires corticales. Les signaux vestibulaires sont impliqués dans de nombreuses fonctions, en particulier dans le contrôle de la posture et de la locomotion, dans la stabilisation du regard, mais également dans des fonctions cognitives comme l’orientation spatiale. Alors qu’un grand nombre de travaux ont été conduits sur les modèles de perte totale des signaux vestibulaires, peu d’études se sont intéressées à la perte unilatérale de l’information vestibulaire. Dans ce cas, on observe l’apparition d’un syndrome vestibulaire caractéristique, composé d’une multitude de symptômes différentes affectant l’ensemble des fonctions vestibulaires. Au cours du temps, il est cependant possible d’observer la disparition progressive et spontanée des troubles fonctionnels grâce au phénomène de compensation vestibulaire. Nos premiers résultats indiquent que, bien que les déficits posturo-locomoteurs disparaissent progressivement, les déficits mnésiques ne semblent pas s’atténuer lors de la phase de compensation. En parallèle, nous avons montré que plusieurs marqueurs de plasticité post-lésionnelle réactionnelle sont exprimés dans différents structures cérébrales du réseau spatial. Toutefois, il est impossible de comprendre si et comment cette lésion affecte les propriétés fonctionnelles des neurones qui appartiennent au réseau cérébral dévolu au traitement de l’espace. Ce projet vise donc à apporter des réponses aux déficits observés précédemment au niveau comportemental après perte vestibulaire unilatérale, en s’intéressant aux cellules directionnelles qui sont un corrélat neuronal de la mémoire spatiale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nous permettra de mieux caracteriser les effets induits par une perte vestibulaire unilatérale affecte l’activité cérebrale, et de mieux comprendre les propriétes fonctionelles des neurones directionels, impliqués dans la navigation spatiale.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux (N=15) seront d’abord soumis à une procédure chirurgicale d’implants d’électrodes. Ils seront ensuite soumis à une procédure comportementale et d’enregistrement de l’activité neuronale pendant 1 mois, le temps de recueillir un nombre minimum de cellules directionnelles de n=30. Une fois ce nombre atteint, ils subiront une neurectomie vestibulaire unilatérale. Après une semaine de récupération, ils repasseront dans la procédure comportementale et d’enregistrement de l’activité neuronale pendant 2 mois. Enfin au bout de ces 2 mois post NVU, ils seront mis à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront deux chirurgies : une première chirurgie pour implanter des électrodes au sein de la structure visée (le thalamus antérodorsal), et l’autre pour induire une perte vestibulaire unilatérale. Ces points seront discutés davantage dans les sections des procédures expérimentales. Lleur alimentation sera contrôlée pendant la tâche comportementale et d’enregistrement puisqu’ils seront maintenus à leur poids initial et ne disposeront pas de nourriture illimitée. Enfin, les animaux seront hébergés individuellement pour des raisons de sécurité.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de la procédure n°1 qui consiste à implanter des électrodes dans le thalamus antérodorsal, les rats subiront la procédure n°3 qui consiste en une tâche comportementale durant laquelle l’activité neuronale est enregistrée. Après 1 mois, les animaux subiront la procédure n°2 qui consiste à réaliser une neurectomie vestibulaire unilatérale. Après 1 semaine de récupération post-opératoire ils retourneront dans la procédure n°3 pendant 2 mois. Enfin, ils seront mis à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La nature même des expériences ne permets pas d’envisager de remplacement. En effet, elles reposent sur une tâche comportementale que les animaux effectuent et ne peuvent pas être réalisées à partir de modèles in vitro ou in silico. Du fait du caractère invasif des procédures (implantation d’électrodes intra-cérebrales) elles ne peuvent pas non plus être conduites chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisés pour ce projet a été réduit au maximum (n=10) en se basant sur les études précédentes de l’équipe et sur un test de puissance statistique permettant de réduire au maximum le nombre d’animaux tout en ayant suffisamment de données pour une inférence statistique valide. A ce nombre minimum s’ajoute 5 animaux afin de prendre en compte les risques de mortalité liés aux deux chirurgies (risque d’échec de la neurectomie de l’ordre de 20% et risque de perte de l’implant d’électrodes de 10%). De plus, l’utilisation de microdescendeurs à haute densité d’enregistrement permet de réduire considérablement le nombre d’animaux nécessaires à la réalisation de ce projet. Enfin, la possibilité de comparer l’activité neuronale avant et après perte vestibulaire chez les mêmes animaux permet de réduire le nombre d’animaux tout en augmentant la robustesse des résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souffrance des animaux est limitée au maximum. Les animaux sont habitués à la manipulation et à la salle d’expérimentation pendant 10 jours avant le début du protocole expérimental afin de diminuer leur stress puis pendant l’ensemble du projet expérimental. Pendant la chirurgie, l’utilisation de buprénorphine permettra de diminuer la douleur de l’animal (Buprécare, 0.03mg/kg SC). Pendant la période post-opératoire à la première chirurgie d’implantation, une grille de score adaptée sera utilisée pour évaluer le bien-être de l’animal et une analgésie sera utilisée en cas de soupçon de douleur (score sur la grille d’évaluation de la SEBA situé entre 10 et 14). Pendant la période post-opératoire à la suite de NVU, une analgésie appropriée sera assurée durant la phase aigüe de 3 jours (Buprénorphine, Buprécare® 0.05mg/kg, SC). L’hébergement des animaux sera adapté durant les 3 premiers jours après la NVU afin de garantir la sécurité et le bien-être animal. Les co-porteurs du projet sont formés en expérimentation animale (niveau concepteur de projet), en chirurgie sur rongeurs et sensibilisés au bien-être animal
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet porte sur l’enregistrement de l’activité de neurones in vivo lors d’une tâche comportementale. La nature même de ce projet ne permet pas d’envisager de remplacement in vitro ou in silico. De plus, au regard du caractère invasif des procédures, elles ne peuvent pas être conduites chez l’humain. L’utilisation du modèle rat présente de nombreux avantages, notamment dans l’étude des déficits engendrés par une perte vestibulaire unilatérale. En effet, ce modèle permet une bonne reproduction du syndrome vestibulaire rencontré chez différentes espèces tout en présentant la particularité de présenter une courte phase de déficits fonctionnels post-lésionnels. Ce gain temporel est avantageux pour la compréhension des mécanismes qui sous-tendent les déficits fonctionnels. De plus, le modèle rat est classiquement utilisé dans l’étude des cellules directionnelles. Nous pourrons donc comparer nos résultats aux résultats préexistants dans la littérature mais également aux résultats antérieurs de l’équipe, réalisés également sur modèle rat. La présente étude s’intéresse aux signaux directionnels chez l’adulte, après neurectomie vestibulaire unilatérale. L’étude de ces mécanismes sera donc réalisée sur des rats adultes afin de s’assurer d’être sorti de la période développementale. Par ailleurs, pour un rat, la maturation des neurotransmetteurs et la densité synaptique est atteinte à + de 8 semaines (Semple et al., 2013). Il est donc nécessaire de travailler sur des rats adultes d’au moins 10 semaines pour qu’une maturation complète du système nerveux central soit présente. Nous avons fait le choix de travailler sur des rats adultes, âgés de 3 mois au début du protocole expérimental pour ces raisons.