Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-406338)
36 cochons vont être utilisés dans des procédures menées sous anesthésie, les animaux étant tués avant tout réveil. Chacun subit une chirurgie cardiaque de deux à trois heures pour l’implantation d’un dispositif de fermeture du foramen ovale sans métal, puis est mis à mort une fois l’implant filmé sous tous les angles. Le projet vise à sélectionner la formulation la plus efficace en vue de constituer les dossiers réglementaires pour un passage en clinique, un objectif industriel autant que médical. Le porteur affirme que les performances du dispositif sur cœur battant ne peuvent être reproduites in vitro et que l’approche in vivo sur gros animaux est « inévitable », des cochons de plus de 90 kg étant choisis pour leur cœur proche de celui de l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pendant la gestation, l’oxygénation de l’embryon se fait via le sang de la mère. Non fonctionnels les poumons sont contournés grâce à une perforation créée naturellement au niveau du septum interauriculaire, appelé foramen ovale perméable (FOP). Une fois que le bébé est né et s’oxygène naturellement, la pression créée dans l’oreillette gauche combinée à des signaux cellulaires spécifiques permet la fermeture du FOP dans un délai de 2 ans. Cependant, chez 1 individu sur 4, le foramen ovale ne se ferme pas. Le FOP pourrait être asymptomatique, cependant, de fortes corrélations ont été rapportées avec certains accidents vasculaires cérébraux (AVC). En effet, un FOP fournit un portail entre le côté droit et le côté gauche du cœur, ce qui peut permettre à un thrombus de passer sur le côté gauche de la circulation. Des dispositifs de fermeture métallique ont été développés et commercialisés au cours des 20 dernières années et ont prouvé l’efficacité de la fermeture du FOP sur la récidive d’AVC. Néanmoins, des événements indésirables tels que thrombose, embolie particulaire ou encore de la fibrillation auriculaire ont été rapportés dus à l’érosion du métal, dislocation, mal-positionnement de l’appareil. Pour contourner ces événements indésirables, notre projet propose un implant à base de sutures et sans métal aux propriétés biocompatibles. Notre batterie de tests mécaniques in vitro (e.g. test de déploiement, de ponction, de flexibilité, de résistance à la traction) nous ont permis de sélectionner les versions les plus optimales de notre dispositif médical, mais nous limitent à la compréhension de l’interaction de notre implant avec des modèles non physiologiques d’un côté et de l’efficacité de notre système de pose sans contrainte vasculaire de l’autre. Nous souhaitons aujourd’hui tester nos meilleurs candidats chez l’animal pour confirmer nos précédents tests sur cœur battant, plus particulièrement chez le porc (non modifié génétiquement), un modèle animal fortement utilisé en recherche cardiovasculaire, en raison de leur étroite corrélation avec l’anatomie et la physiologie humaines. Pour ce projet, nous proposons d’utiliser le modèle connu de défaut septal artificiel (perforation septale suivie d’une dilatation par ballonnet). En effet, étant donné la faible prévalence de FOP chez ce modèle (1 sur 10 animaux) il s’est avéré judicieux de choisir un modèle artificiel de défaut septal aigu plutôt que de pré-diagnostiquer un grand nombre d’animaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A terme, les résultats de ce projet permettront de tester, valider et confirmer la formulation la plus optimale pour réaliser une fermeture de FOP efficacement. Ces résultats serviront à l’établissement d’un futur projet sur le long terme afin d’étudier la compatibilité systémique de l’implant, la durabilité de l’implantation, l’endothélialisation de l’implant. Ces résultats participeront à la constitution des dossiers auprès des autorités compétentes pour autoriser la phase clinique du dispositif final. Les bénéfices susceptibles d’une telle étude pourront être également (i) d’améliorer la fermeture de FOP avec un dispositif non métallique dont les propriétés physiques et techniques permettent de maintenir un environnement physiologique normal et d’envisager de futures interventions dans l’oreillette gauche, et (ii) d’apporter à la communauté scientifique et médicale une meilleure compréhension des différences cardiaques anatomiques et conductrices entre l’homme et l’espèce porcine.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux (36 au total sur 24 mois) seront soumis une seule fois à la procédure chirurgicale décrite qui inclue une prémédication analgésique par voie intramusculaire dont la durée est estimée entre 30minutes et 1heure avant la mise sous anesthésie générale par voie intraveineuse de l’animal dont la durée est estimée entre 2 et 3 heures. Les animaux seront maintenus anesthésiés pendant toute la procédure chirurgicale, la procédure d’implantation, et quelques minutes après implantation pour permettre de visualiser et d’enregistrer l’implant sous tous les angles par fluoroscopie et echocardiographie, puis les animaux seront directement mis à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une potentielle ponction au travers du système de conduction présent dans le voisinage du FOP peut être un effet indésirable et pourrait être à l’origine de fibrillation atriale non désirée. Cette étude étant aigue, si une persistance de telle fibrillation est constatée lors de l’intervention, l’animal sera mis à mort.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure d’implantation est la mise à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré une batterie de tests mécaniques et l’évaluation de fonctionnalité in vitro sur cœurs explantés, la procédure qui permet d’évaluer les performances du système de pose et les propriétés mécaniques de l’implant en conditions physiologiques et sur cœur battant, ne peuvent être reproduites in vitro, ni sur organe explanté. Tester les diverses itérations de notre dispositif médical nécessite inévitablement l’approche in vivo sur gros animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de limiter le nombre d’animaux impliqués dans ce projet, nous avons présélectionné grâce à une batterie de tests mécaniques et grâce à l’évaluation de fonctionnalité in vitro sur cœurs explantés, les itérations du système de pose et d’implants les plus optimales. De plus, afin de réduire le nombre d’animaux, nous avons choisi d’utiliser le modèle de défaut septal artificiel car la prévalence de FOP naturellement chez le porc étant d’environ 1 sur 10, ce projet nous aurait demandé un nombre d’animaux conséquent à pré-diagnostiquer. Les procédures expérimentales de ce projet ont été consciencieusement pensées et élaborées afin d’utiliser le moins d’animaux possible tout en permettant d’obtenir des résultats satisfaisants et répétables : par campagne de test, trois versions du système de pose seront testées en combinaisons avec deux versions d’implant sur six porcs au total (qui seront mis à mort en fin de tests). Trois campagnes de tests seront planifiées par an, soit un total de trente-six porcs sur l’ensemble du projet. L’aspect statistique n’est pas abordé ici car (i) il nécessiterait une cohorte bien plus grande que celle prévue, et (ii) cette étude se limite à identifier le concept et l’implant les plus fiables et fonctionnels des concepts et implants testés. Enfin, les animaux seront sélectionnés sans distinction de sexe mais de poids (>90kg) pour une meilleure corrélation de taille de cœur avec l’homme.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures expérimentales de ce projet ont été consciencieusement pensées et élaborées pour réduire au maximum la souffrance des animaux, et maximiser leur bien-être pendant leur hébergement et les procédures chirurgicales. En effet, un suivi quotidien des animaux sera réalisé dès leur arrivée : une évaluation de l’état de santé sera faite selon des points limites bien définis (liés à leur comportement, leur nutrition, leur poids et leurs déjections) puis enregistrée dans un registre de suivi. Un suivi vétérinaire sera réalisé une fois par semaine. En préparation des procédures chirurgicales, les animaux seront anesthésiés sous anesthésie générale et une prophylaxie antalgique et analgésique leur sera appliquée avant et pendant tout acte chirurgical. Au cours des procédures chirurgicales, les animaux seront constamment monitorés et leur état de santé sera évalué selon des points limites bien définis (liés à leurs fréquences cardiaques et respiratoires, leurs pressions artérielles, l’oxymétrie, et leur température).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle porcin est un modèle animal bien connu dans la recherche translationnelle en chirurgie cardiovasculaire en raison de leur étroite corrélation avec l’anatomie et la physiologie humaines. Des animaux adultes de plus de 90kg seront sélectionnés. En effet, un pre-diagnostic par CT-scan de porcs réalisé précédemment, nous a permis de réaliser que des animaux de poids supérieur à 90kg (équivalent à 6 mois d’âge pour les porcs) possédaient un cœur aux dimensions proches d’un cœur humain.