Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-355378)
1 560 souris et rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Chaque animal reçoit une administration unique d’un composé par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse, subit jusqu’à deux prélèvements de sang au sinus rétro-orbitaire sous anesthésie, puis est tué et exsanguiné par perfusion intracardiaque, pour mesurer le devenir des molécules dans l’organisme avant leur passage vers des programmes ciblés. Le porteur décrit un projet « généraliste » en amont, servant de filtre de sélection des molécules, et estime les nuisances faibles hormis une éventuelle toxicité aiguë. Sur le remplacement, il concède que des tests in vitro miment la métabolisation hépatique mais conclut que le modèle animal est « incontournable » pour la pharmacocinétique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les propriétés physico-chimiques des composés étudiés leur confèrent des propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamique in vivo. Pour étudier l’efficacité pharmacologique des molécules dans un modèle donné ou dans une pathologie précise, il est nécessaire de savoir comment la molécule se comporte une fois administrée à un organisme vivant. C’est-à-dire quelle sera son impact et son devenir dans un organisme dans lequel elle est administrée. Le projet décrit ici a donc pour objectif de détailler des procédures de pharmacocinétiques expérimentales préalables au développement des molécules innovantes dans diverses pathologies. Pour être efficaces, les molécules doivent pouvoir atteindre leur cible, une fois administrées, car les molécules subissent une métabolisation ou une dégradation puis une élimination, la voie d’administration sera donc aussi un facteur essentiel sur la biodisponibilité de la molécule dans l’organisme. Ce projet « généraliste » se place donc en amont de nos programmes de recherches spécifiquement dédiés à une pathologie, il est composé de procédures expérimentales standardisée (voies IP, IV ou PO chez rats et souris) pour les études des caractéristiques PK (pharmaco kinetic en anglais) des molécules qui viendront alimenter les programmes de recherches avals. Ces procédures préalables nécessitent peu d’animaux au regard de l’ambition des programmes menés, ils permettent d’ajouter un filtre supplémentaire dans notre arbre de sélection des nouvelles molécules qui seront destinées aux études d’efficacité chez l’animal. L’ensemble des procédures décrites dans ce projet appliquées à des souris et des rats nécessitera l’emploi de 1560 animaux pour la durée de 5 années que couvre ce projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études préalables aux études d’évaluation de l’efficacité des composés dans les modèles développés dans une pathologie données, permettent de déterminer les conditions optimales d’administration des principes actifs étudiés. Cela peut donc contribuer à obtenir des modèles plus qualitatifs (conditions optimales) et donc de réduire le nombre d’animaux utilisés (moins de répétitions d’étude).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque animal inclus dans les procédures 1 à 4 subira une seule administration, selon les cas elle pourra être réalisée par voie intraveineuse (IV), Intrapéritonéale (IP) ou per-os (gavage intragastrique PO). Les injections IP et IV durent 10 à 15 secondes et peuvent nécessiter l’emploi d’un dispositif de contention lorsque les IV sont faites dans la veine caudale ou au sinus retro-orbitaire. Les administrations PO durent 5 à 10 seconde et sont pratiquées sur un animal maintenu en contention manuelle. • Les procédures 1 et 2 concernent les PK plasmatiques, chaque animal inclus dans ces procédures subira au maximum 2 prélèvements sanguins, ils sont pratiqués sous anesthésie volatile par une ponction au sinus retro-orbitaire faite par un capillaire en verre. Chaque prélèvement dure environ 20 seconde. •Les procédures 3 et 4 concernent les PK plasmatiques et tissulaire, chaque animal inclus dans ces procédures subira un prélèvement sanguin unique (terminal) réalisé sous anesthésie volatile (durée 20 secondes) par une ponction au sinus retro-orbitaire faite par un capillaire en verre. L’anesthésie volatile sera maintenue afin de procéder à l’euthanasie puis à l’exsanguination rapide par une perfusion intracardiaque (durée 30-40 secondes) d’une solution physiologique héparinée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances sont produites par les administrations des composés, et sont estimés faibles ou modérées et uniquement produites lors des administrations par voie intraveineuse (au sinus retro-orbitaire) pour lesquelles le recours à l’analgésie est prévue. Les prélèvements sont effectués sous anesthésie et ne produisent pas d’inconfort autre que celui de l’état de l’animal au sortir de son anesthésie. On ne peut pas occulter l’éventualité d’une toxicité aigue post administration du composé étudié mais comme les produits utilisés ne sont administrés qu’une seule fois et qu’ils sont dosés faiblement, , la probabilité d’observation de signes clinique est très minime, mais permettrait les cas échéant de juger de la sévérité de la souffrance et de l’atteinte de points limites qui déclenchent un arrêt anticipé.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort en fin de procédures expérimentale. Dans le cas des procédures 1 et 2, bien que nous n’étudions que l’exposition plasmatique, nous mettrons les animaux à mort car il ne peuvent en aucune mesure être employés dans d’autres études ( ils ne sont plus naifs et ont pu stocker des quantités de composés ou de ses métabolites). Dans les cas des procédures 3 et 4, ils sont mis à mort au temps de cinétiques indiqués pour les mesures d’exposition des composés dans les organes clés du métabolisme (foie, reins, etc )
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal est d’évaluer la pharmacocinétique de nos molécules suite à une administration per os qui est la voie la plus utilisée dans la Pharmacopée. Cette voie d’administration impose aux molécules un 1er passage entérohépatique lors duquel se déroulent de nombreuses modifications chimiques, même si des tests de stabilité mimant l’action des cytochromes peuvent être appréhendés in vitro, le modèle animal est incontournable pour la réalisation des études de pharmacocinétiques. D’autres voies d’administration systémique (intraveineuse ou intrapéritonéale par exemple) vont renseigner sur les paramètres ADME, elles pourront aussi être utilisées. Ces études seront menées sur animaux sains ou sur des animaux dans un état pathologique induit expérimentalement, en effet la pharamcocinétique des produits peut être modifée dans ces circonstances.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes analytiques sont performantes, de faibles quantités sont décelables de minière reproductibles, cela permet de réduire considérablement le nombre d’animaux nécessaires à ces études de pharmacocinétique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le point sur lequel l’expérimentateur peut agir concerne le raffinement au moment des administrations et prélèvements au cours desquels on apporte un confort par l’utilisation d’analgésique ou de moyens anesthésiques s’ils est avéré qu’ils n’induisent pas un biais expérimental.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats et les souris constituent des modèles reconnus dans la littérature scientifique pour l’étude pharmacocinétique de molécules. Les animaux utilisés seront des animaux jeunes rats adultes à adultes ( 175-200gr minimum) ou des souris adulte de 25-30 gr , il ne sera pratiqué aucune expérience sur des animaux nouveaux-nés.