Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-315750)
575 souris vont être utilisées, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance léger à sévère. Toute la colonie subit une phalangectomie, ablation d’une phalange, et 280 souris reçoivent une instillation d’acide chlorhydrique ou de lipopolysaccharide dans la trachée pour provoquer un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Ces 280 souris sont tuées pour les prélèvements, tandis que 295 sont gardées vivantes pour la reproduction ou d’autres procédures. Le porteur affirme que seul le modèle animal permet une véritable translation vers la clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une affection fréquente en réanimation et responsable d’une mortalité élevée. Il se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses et une hypoxémie sévère. Actuellement, seule une approche protectrice de la ventilation mécaniques a permis de réduire la mortalité associée au SDRA au cours des derniers années. Le récepteur des produits avancés de la glycation (RAGE pour Receptor for Advanced Glycation End-products) est ubiquitaire et est largement retrouvé dans les cellules alvéolaires . Il a de nombreux ligands et son activation entraine divers mécanismes de régulation intra cellulaire : apoptose, inflammation ou prolifération. Nous avons participé à démontrer que RAGE joue un rôle dans la pathogénie du SDRA. D’autre part, notre équipe a pu mettre en évidence les effets bénéfiques d’une sédation inhalée par sévoflurane chez des patients présentant un SDRA à travers un essai monocentrique, contrôlé et randomisé. En effet, le sévoflurane, un agent halogéné largement utilisé pour l’anesthésie générale en salle d’opération, améliorait l’oxygénation, diminuerait les niveaux alvéolaires et plasmatiques de sRAGE, forme soluble de RAGE, par rapport à une sédation par agent intraveineux. Nos objectifs sont multiples et visent à mieux comprendre et caractériser l’utilisation de la sédation inhalée en réanimation au travers d’une approche translationnelle via des études de recherche clinique et de recherche fondamentale. Ce projet a pour but d’améliorer notre compréhension des mécanismes physio-pathologiques mis en jeu lors de l’utilisation de sévoflurane et de mieux caractériser le rôle de la voie de signalisation liée à RAGE. Les modèles murins de SDRA décrits dans ce projet ainsi que des modèles cellulaires in vitro d’agression épithéliale réalisés en parallèle, permettront de caractériser l’effet du sevoflurane lors de l’agression pulmonaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’instillation intra-trachéale d’acide chlorhydrique ou de lipopolysaccharide reproduit dans le modèle murin, les caractéristiques majeures du SDRA humain. Les concentrations des formes solubles de RAGE dans le plasma et le lavage brocho-alvéolaire (LBA) sont des bons marqueurs de l’atteinte pulmonaire et de sa résolution au cours du SDRA expérimental. L’utilisation de souris knock-out pour RAGE (déjà disponibles à l’animalerie) permettra de mieux décrire les implications de la voie RAGE au cours du SDRA et de sa résolution. L’exposition au sévoflurane pourrait mettre en évidence les effets de cet halogéné sur l’atteinte pulmonaire et pourrait ainsi être une possible stratégie thérapeutique pour les patients en réanimation.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble de la colonie subira une phalangectomie = 575 animaux. Les animaux utilisés dans ce projet seront soumis à plusieurs procédures: -anesthésie générale pour l’ensemble des animaux constituant les groupes expérimentaux (140 animaux utilisés dans le modèle murin de SDRA par instillation d’acide chlorhydrique (HCl) et 140 dans un modèle murin de SDRA par instillation de lipopolysaccharide (LPS) = 280 animaux. Sur les 140 animaux pour chaque modèle, 80 animaux subiront chacun, une instillation intra-trachéale soit d’HCl, soit de LPS sous anesthésie générale afin de créer un SDRA expérimental. Un animal de chaque condition expérimentale sera imagé à j0-j1-j2 et j4 = 6 animaux pour chaque modèle de SDRA donc, un ensemble de 12 animaux seront imagés : injection en rétro-orbital sous anesthésie générale d’un agent de contraste couplé à une fluorescence. Ces 12 animaux seront soumis à une injection par jour donc ils subiront 4 injections. Ces 12 animaux seront euthanasiés à j4.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables attendus sur les animaux sont une détresse respiratoire aigüe à j0 après instillation d’HCl ou LPS.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de la procédure de phalangectomie, les animaux seront tous garder en vie car ils seront destinés aux autres procédures ou aux futures reproductions. Dans les 2 procédures d’instillation, les animaux seront euthanasiés par injection de penthobarbital afin de réaliser les prélèvement post-mortem.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des alternatives non animales sont disponibles au sein de notre équipe. L’axe de recherche translationnelle de notre équipe sur les implications du récepteur membranaire RAGE au cours du syndrome de détresse membranaire aigüe (SDRA) comporte des investigations cliniques et des expérimentations sur modèles cellulaires. Pourtant, seule l’utilisation de modèles animaux nous permet d’envisager une véritable translation entre les données obtenues in vitro et les données cliniques.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En accord avec les principes éthiques des 3Rs, il a été convenu de considérer un nombre minimal d’animaux pas groupe pour réduire le nombre total d’animaux utilisés mais permettant d’établir la significativité statistique. Nous utiliserons aussi bien des mâles que des femelles pour nos expériences. En prenant en compte ces considérations, le nombre d’animaux nécessaires à ce projet sera de 575 souris.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La douleur sera réduite au minimum. En effet, les souris seront sous anesthésie générale tout le long de l’expérimentation. L’utilisation d’hypnotiques à action analgésique permet de couvrir l’analgésie per- et post-procédurale. Les animaux non sacrifiés à j0 seront replacés dans leur cage de stabulation avec nourritue et boisson à volonté, sur tapis chauffant en salle de réveil. Ils seront remis en salle de stabulation dès qu’ils seront en mesure d’exprimer les comportements normaux de leur espèce. Les animaux seront examinés 1 fois/jour (comportement global, paramètres vitaux, détresse respiratoire) jusqu’à leur sacrifice à j1; j2 ou j4. Quoiqu’il en soit, la procédure d’anesthésie engendrera un stress dû à la contention de l’animal que l’on ne peut pas éliminer.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Par rapport à d’autres modèles animaux, notre Choix du modèle murin est justifié d’une part car ce modèle est translationnel, qui permet à la fois l’étude de la phase aigüe d’agression alvéolaire et la phase de résolution de l’atteinte, n’est à ce jour décrit et validé que chez la souris (Patel B et al, Eur Respir J 2012; Jabaudon M et al, Am J Respir Crit Care Med2015), ensuite, il s’agit de l’espèce la plus appropriée pour l’étude des effets d’une absence d’expression du gène de RAGE au cours du SDRA. En effet, notre projet comporte à la fois l’étude de souris sauvages et celles de souris knockout pour RAGE.