Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-030562)
Une semaine d’acclimatation, puis une injection dans le liquide céphalorachidien chaque semaine pendant huit semaines, sous anesthésie générale à chaque fois, et entre deux injections des tests de motricité et de force musculaire de dix minutes chacun. Un test de mémoire intervient au deuxième ou au troisième mois, des prélèvements de sang ont lieu en cours d’étude, et un mois après la dernière injection les 396 souris sont tuées pour prélever des structures de leur système nerveux central. Les procédures impliquent un niveau de souffrance modéré et le porteur écrit qu’il est probable que les souris injectées perdent peu à peu leur mobilité et leur masse musculaire, la mise à mort devant intervenir avant qu’elles ne puissent plus se déplacer, s’alimenter ni boire. Ce qui leur est inoculé provient du système nerveux central de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, dans l’espoir de reproduire chez elles une maladie dont le porteur dit qu’aucun modèle animal fiable n’existe.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La Sclérose Latérale Amyotrophique (ou maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui touche les neurones du cerveau et de la moelle épinière, responsables du mouvement. La maladie débute en moyenne à l’âge de 60 ans et est responsable d’une paralysie progressive, de troubles de la parole et de la déglutition, et de difficultés respiratoires aboutissant au décès en 2 à 5 ans. Il n’existe, à ce jour, aucun traitement de la maladie, et la faible connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués associée à l’absence de modèles animaux fiables freinent la recherche sur la SLA. Deux formes de SLA existent, les formes héréditaires causées par des mutations génétiques (moins de 10% des patients), et les formes dites sporadiques qui représentent plus de 90% des patients et pour lesquelles l’origine de la maladie reste inconnue. Un acteur semble toutefois jouer un rôle central dans la maladie : la protéine TDP-43, qui s’accumule de manière anormale dans les neurones des patients atteints de SLA et semble jouer un rôle dans la propagation de la maladie au sein du système nerveux en se propageant de neurone en neurone. Des modèles animaux portant les mutations génétiques responsables de SLA familiales existent mais ne représentent que moins de 10% des patients. Il est donc indispensable de générer de nouveaux modèles représentatifs des 90% des patients atteints de la forme sporadique. Plusieurs équipes de recherche ont récemment tenté de reproduire la maladie en injectant la protéine TDP-43 issue de patients atteints de SLA dans le cerveau de souris. Ces études ont permis de reproduire des symptômes semblables à ceux présentés par les patients, et l’accumulation anormale de TDP-43 au sein des neurones des souris a été retrouvée comme celle observée chez les patients. Si ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes, les modalités d’induction de la maladie restent pour le moment très invasives pour les animaux (injections intracérébrales) et difficiles à réaliser. Afin de pallier ces contraintes, nous souhaitons mettre au point un protocole d’induction de la maladie plus facile et moins invasif pour les animaux. L’objectif du projet est de répondre à l’absence de modèles animaux fiables dans la recherche sur la SLA en générant un modèle animal de SLA sporadique (inexistant à ce jour limitant les progrès de la recherche) pour permettre la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués et appliquer des stratégies thérapeutiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Si les souris développent une pathologie similaire à la SLA chez l’Homme, alors elle pourra être étudiée sur un modèle fiable de la maladie pour identifier les mécanismes physiopathologiques impliqués afin de mieux comprendre la genèse et la propagation de la maladie, et enfin permettre d’identifier et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour l’ensemble des procédures, les animaux seront manipulés par des personnes qualifiées et formées. Les souris subiront une injection par semaine pendant 8 semaines sous anesthésie générale courte. L’anesthésie générale dure en moyenne 15 minutes. La procédure démarre par environ une semaine d’acclimatation des animaux à leur nouvel environnement. Une semaine après chaque injection, et avant l’injection suivante, les animaux subiront des tests comportementaux. Ces tests sont au nombre de 2 et visent respectivement à évaluer la motricité et la force musculaire . La durée de ces tests est d’environ 20 minutes par souris (2 tests différents de 10 min chacun avec des temps de récupération entre chaque). Un test de mémoire sera réalisé entre 2 et 3 mois après le début de l’expérience ( test d’environ 10 minutes par souris). Une fois le modèle mis en place, les animaux recevront une substance test de manière aigue ou de manière chronique au cours de l’expérience. Classiquement, les administrations durent quelques secondes pour chaque animal. Des prélèvements sanguins peuvent être réalisés en cours d’étude (1 à 2 prélèvements avec au minimum une semaine d’intervalle, chaque prélèvement dure quelques secondes). Un mois après la dernière injection, les animaux seront euthanasiés pour prélèvements post-mortem et études biochimiques et d’imagerie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, les administrations par voie intrathécale et la procédure terminale de prélèvement peuvent induire un léger stress chez l’animal, du fait de l’anesthésie générale (total de 9 anesthésies sur 12 semaines). Les tests moteurs peuvent induire un léger stress chez l’animal. Si notre modèle permet d’induire une pathologie semblable à la SLA, il est probable que les souris du groupe expérimental présentent peu à peu une réduction de la mobilité et une perte musculaire progressive (entrainant une perte de poids). L’administration de nouveaux candidats médicaments par voie systémique ou orale peut également conduire à un léger stress chez l’animal vigile. Ces interventions peuvent générer un stress transitoire lié à la contention et une légère douleur comparable à l’introduction d’une l’aiguille selon l’art et la pratique vétérinaire. Il n’est pas attendue de douleur ou souffrance spécifique par les candidats médicaments eux-mêmes.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue des 2 procédures pour exploration de la propagation de la maladie par des études biochimiques et histologiques. Ces analyses impliquent le prélèvement de structures du SNC et ne permettent donc pas le maintien en vie des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous ne pouvons pas remplacer ce modèle par un modèle cellulaire car à ce jour il n’existe pas de méthodes alternatives pour étudier le rôle de la protéine TDP-43 dans l’induction et la propagation de la Sclérose Latérale Amyotrophique. En effet la physiopathologie de la SLA met en jeu l’organisme entier et plus particulièrement le système nerveux central. Les modèles cellulaires ne permettent d’évaluer le mode d’action qu’au niveau moléculaire et sub-cellulaire sans pour autant apporter des informations extrapolables à l’organe ou à l’organisme entier. Aussi, il n’existe pas de modélisation mathématique ou d’alternatives non animales dans ce domaine.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été réduit au maximum tout en permettant l’obtention de résultats exploitables au niveau statistique. Les tests statistiques ont été choisis de manière à répondre le plus précisément possible aux questions scientifiques
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés dans des cages aux normes suivant l’âge et le poids des animaux (4 à 6 souris par cage car ce sont des animaux sociaux), et les animaux évolueront dans un environnement enrichi (coton, tunnel, etc…). Les animaux seront surveillés quotidiennement par le personnel de l’animalerie et/ou les techniciens. La douleur susceptible d’être induite par les injections sera limitée car elles seront réalisées sous anesthésie par isofluorane. En revanche, si notre modèle permet d’induire une pathologie semblable à la SLA, il est probable que les souris du groupe expérimental présentent peu à peu une réduction de la mobilité et une perte musculaire progressive. Les animaux seront euthanasiés avant qu’ils ne développent des symptômes trop sévères les empêchant de se déplacer correctement et donc de s’alimenter et de boire correctement (point limite lié à ce protocole).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un excellent modèle pour l’étude des maladies humaines car l’organisation de son ADN et l’expression de ses gènes sont similaires à celles de l’Homme. La souris est donc un outil précieux dans la plupart des domaines de recherche médicale et permet d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à de nombreuses pathologies humaines. De plus, c’est un modèle facile à entretenir, bien décrit et documenté. C’est un modèle utilisé dans le monde entier permettant ainsi de comparer les résultats entre les laboratoires de recherche. Les souris C57BL/6J seront âgées d’environ 4 mois, l’âge moyen pour avoir des animaux adultes et matures car la SLA est une maladie qui touche des adultes.